アセチル化依存性デユビキチナーゼOTUD3が自然免疫におけるMAVS活性化を制御する

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Mol. Cell.2020 Jul;79(2):304-319.e7. S1097-2765(20)30422-6. doi: 10.1016/j.molcel.2020.06.020.

アセチル化依存性デユビキチナーゼOTUD3が自然免疫におけるMAVS活性化を制御する

Acetylation-Dependent Deubiquitinase OTUD3 Controls MAVS Activation in Innate Antiviral Immunity.

Zhengkui Zhang
Xiuwu Fang
Xiaojin Wu
Li Ling
Feng Chu
Jingxian Li
Shuai Wang
Jia Zang
Bo Zhang
Sheng Ye
Long Zhang
Bing Yang
Shixian Lin
Huizhe Huang
Aijun Wang
Fangfang Zhou

PMID: 32679077 DOI: 10.1016/j.molcel.2020.06.020.

抄録

宿主が侵入してくる病原体に効率的に反応し、過剰な有害な免疫病理を回避するためには、自然免疫の正確な制御が必要である。ここでは、自然免疫の抗ウイルスシグナル伝達を制限するアセチル化依存性デユビキチナーゼとしてOTUD3を同定した。マウスのOTUD3欠損症は、自然免疫の亢進、ウイルス負荷の低下、罹患率の低下をもたらす。OTUD3はMAVSのリジン63（Lys63）結合ポリユビキチン化を直接加水分解し、自然免疫応答を遮断する。注目すべきことに、OTUD3の触媒活性は、そのLys129残基のアセチル化に依存している。ウイルス感染に応答して、アセチル化されたLys129はSIRT1によって除去され、これは速やかにOTUD3を不活性化し、したがって、自然抗ウイルス免疫のタイムリーな誘導を可能にします。重要なことは、アセチル化OTUD3レベルはインフルエンザ患者のIFN-β発現と逆相関していることです。これらの知見は、OTUD3がMAVSのリプレッサーであることを証明し、OTUD3の触媒活性が緊密に制御されて抗ウイルス防御をタイムリーに活性化するという、これまでに知られていなかった制御機構を明らかにしました。

Accurate regulation of innate immunity is necessary for the host to efficiently respond to invading pathogens and avoid excessive harmful immune pathology. Here we identified OTUD3 as an acetylation-dependent deubiquitinase that restricts innate antiviral immune signaling. OTUD3 deficiency in mice results in enhanced innate immunity, a diminished viral load, and morbidity. OTUD3 directly hydrolyzes lysine 63 (Lys63)-linked polyubiquitination of MAVS and thus shuts off innate antiviral immune response. Notably, the catalytic activity of OTUD3 relies on acetylation of its Lys129 residue. In response to virus infection, the acetylated Lys129 is removed by SIRT1, which promptly inactivates OTUD3 and thus allows timely induction of innate antiviral immunity. Importantly, acetyl-OTUD3 levels are inversely correlated with IFN-β expression in influenza patients. These findings establish OTUD3 as a repressor of MAVS and uncover a previously unknown regulatory mechanism by which the catalytic activity of OTUD3 is tightly controlled to ensure timely activation of antiviral defense.