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シングルセルRNAシークエンシングにより、動脈瘤性下腹部大動脈の細胞の不均一性が明らかになった
Single cell RNA sequencing reveals the cellular heterogeneity of aneurysmal infrarenal abdominal aorta.
PMID: 32678909 DOI: 10.1093/cvr/cvaa214.
抄録
エーアイエムズ:
動脈には、複数の血管疾患に寄与する多数の細胞型が含まれている。しかし、腹部大動脈瘤（AAA）の進行中のこれらの血管細胞の不均一性と細胞応答は十分に特徴づけられていない。
AIMS: The artery contains numerous cell types which contribute to multiple vascular diseases. However, the heterogeneity and cellular responses of these vascular cells during abdominal aortic aneurysm (AAA) progression have not been well characterized.
方法と結果:
C57BL/6Jマウスの下腹部大動脈を用いて、7日目と14日目にエラスターゼ誘発性AAAを行った。4500個以上の大動脈細胞の転写プロファイルの偏りのないクラスタリング解析により、血管平滑筋細胞、線維芽細胞、内皮細胞、免疫細胞（マクロファージ、T細胞、B細胞、樹状細胞）、神経細胞、赤血球細胞を含む2種類の希少細胞を含む9つの細胞系列を代表する17のクラスタを同定した。Seuratのクラスタリング解析により、4つのSMC亜集団と5つの単球/マクロファージ亜集団が同定され、それぞれの転写プロファイルが異なることが明らかになった。AAAの進行中、3つの主要なSMCサブポピュレーションは比例的に減少し、一方、小サブポピュレーションは増加し、SMC収縮マーカーのダウンレギュレーションと炎症促進遺伝子のアップレギュレーションを伴っていた。別のAAAに関連した細胞応答は、免疫細胞の拡張、特に単球/マクロファージである。エラスターゼ暴露は、大動脈常在性マクロファージ、血液由来の単球および炎症性マクロファージの有意な拡大と活性化を誘導した。また、抗炎症性サイトカインを発現する血液由来の修復性マクロファージが増加していることが確認され、炎症や血管修復がAAAの進行中にも持続することが示唆された。
METHODS AND RESULTS: Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) was performed on the infrarenal abdominal aortas from C57BL/6J mice at days 7 and 14 post-sham or peri-adventitial elastase-induced AAA. Unbiased clustering analysis of the transcriptional profiles from >4500 aortic cells identified 17 clusters representing 9 cell lineages, encompassing vascular smooth muscle cells, fibroblasts, endothelial cells, immune cells (macrophages, T cells, B cells and dendritic cells), and two types of rare cells, including neural cells and erythrocyte cells. Seurat clustering analysis identified 4 SMC subpopulations and 5 monocyte/macrophage subpopulations, with distinct transcriptional profiles. During AAA progression, three major SMC subpopulations were proportionally decreased, whereas the small subpopulation was increased, accompanied with downregulation of SMC contractile markers and upregulation of pro-inflammatory genes. Another AAA-associated cellular response is immune cell expansion, particularly monocytes/macrophages. Elastase exposure induced significant expansion and activation of aortic resident macrophages, blood-derived monocytes and inflammatory macrophages. We also identified increased blood-derived reparative macrophages expressing anti-inflammatory cytokines suggesting that resolution of inflammation and vascular repair also persist during AAA progression.
結論:
我々のデータは、AAA疾患に関連した腹下大動脈の血管細胞の転写シグナルを同定した。さらに、単細胞/マクロファージとVSMCの不均一性と細胞応答を明らかにし、それらの機能と単細胞/マクロファージがAAAの発症と進行を制御していることを明らかにした。
CONCLUSION: Our data identify AAA disease-relevant transcriptional signatures of vascular cells in the infrarenal abdominal aorta. Furthermore, we characterize the heterogeneity and cellular responses of VSMCs and monocytes/macrophages during AAA progression, which provide insights into their function and the regulation of AAA onset and progression.
トランスラショナル・パースペクティブ:
ヒトのAAAの病態生理はまだ完全には解明されていない。本研究では、単細胞RNAシークエンシング技術を用いて、エラスターゼ誘発マウスAAAサンプル中の9つの細胞系列を代表する17のクラスターを同定しました。その結果、エラスターゼがAAAの発症に関与していることが明らかになりました。本研究は、エラスターゼ誘発性のAAAが、ヒトのAAA進行における血管炎症と平滑筋細胞喪失の役割を研究するためのより良いモデルであることを示す強力な証拠を提供しています。したがって、本研究で得られた知見は、AAAの病因を理解し、早期介入のための潜在的なターゲットを探るために、細胞レベルでの基礎となるであろう。
TRANSLATIONAL PERSPECTIVE: The pathophysiology of human AAA is not yet completely understood. In this study, we identified 17 clusters representing 9 cell lineages in the elastase-induced murine AAA samples by using the single-cell RNA sequencing technology. It revealed the AAA disease-relevant transcriptional signatures in these cells during AAA development. This study provides strong evidence that the elastase-induced AAA is a better model to study the role of vascular inflammation and smooth muscle cell loss in human AAA progression. Therefore, our findings will be fundamental at the cellular level to understand the etiology of AAA and explore the potential targets for early intervention.
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