ヒト OAS1 の活性化は、活性化 RNA モチーフの RNA 配列とコンテキストの両方に大きく依存している

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Nucleic Acids Res..2020 Jul;48(13):7520-7531. 5858452. doi: 10.1093/nar/gkaa513.

ヒト OAS1 の活性化は、活性化 RNA モチーフの RNA 配列とコンテキストの両方に大きく依存している

Human OAS1 activation is highly dependent on both RNA sequence and context of activating RNA motifs.

Samantha L Schwartz
Esther N Park
Virginia K Vachon
Shamika Danzy
Anice C Lowen
Graeme L Conn

PMID: 32678884 DOI: 10.1093/nar/gkaa513.

抄録

2'-5'-オリゴアデニル酸合成酵素（OAS）は、細胞質二本鎖RNA（dsRNA）の自然免疫センサーであり、ウイルス感染を制限する上で重要な役割を果たしています。dsRNAの結合はOAS1のアロステリックな構造変化を誘導し、その触媒中心を再編成して2'-5'-オリゴアデニル酸の合成を促進し、その結果、エンドリボヌクレアーゼLの活性化を促進します。OAS活性化のこれらのドライバーをよりよく理解するために、OAS1を強く活性化する短いdsRNA内の定義された配列変化の影響を試験しました。インビトロでもヒトA549細胞でも、3'末端一本鎖ピリミジン（3'-ssPy）を付加することで、OAS1の活性化が強く増強される場合と、その位置によっては効果がない場合があり、OAS1へのモチーフの正しい提示には他のdsRNAの特徴が必要であることが示唆されました。この考えと一致するように、我々はまた、dsRNAの結合位置が確立されたコンセンサス配列（WWN9WG）によって決定されることを発見した。しかし、意外なことに、このコンセンサス配列に適合するすべての配列が同等にOAS1を活性化するわけではなく、部分的に保存されている（W）残基と保存されていない（N9）残基の両方の同一性に強く依存している。このように、特定のRNAの特徴と、それが提示される文脈の両方が、短い二本鎖RNAのOAS1活性化能力を決定するという図が浮かび上がってきた。

2'-5'-Oligoadenylate synthetases (OAS) are innate immune sensors of cytosolic double-stranded RNA (dsRNA) and play a critical role in limiting viral infection. dsRNA binding induces allosteric structural changes in OAS1 that reorganize its catalytic center to promote synthesis of 2'-5'-oligoadenylate and thus activation of endoribonuclease L. Specific RNA sequences and structural motifs can also enhance activation of OAS1 through currently undefined mechanisms. To better understand these drivers of OAS activation, we tested the impact of defined sequence changes within a short dsRNA that strongly activates OAS1. Both in vitro and in human A549 cells, appending a 3'-end single-stranded pyrimidine (3'-ssPy) can strongly enhance OAS1 activation or have no effect depending on its location, suggesting that other dsRNA features are necessary for correct presentation of the motif to OAS1. Consistent with this idea, we also find that the dsRNA binding position is dictated by an established consensus sequence (WWN9WG). Unexpectedly, however, not all sequences fitting this consensus activate OAS1 equivalently, with strong dependence on the identity of both partially conserved (W) and non-conserved (N9) residues. A picture thus emerges in which both specific RNA features and the context in which they are presented dictate the ability of short dsRNAs to activate OAS1.