PHF11によるスプーマウイルス遺伝子発現の阻害

Inhibition of spumavirus gene expression by PHF11.

• Melissa Kane
• Vincent Mele
• Rachel A Liberatore
• Paul D Bieniasz

抄録

泡状ウイルス（FV）またはスプーマウイルスは、様々な脊椎動物に感染するレトロウイルスの古代の亜科である。FVは、現代の非ヒト霊長類の固有種であるが、明らかにapathogenicである。他のレトロウイルスと同様に、FVの複製はI型インターフェロン（IFN）によって阻害される。以前に述べたIFN刺激遺伝子（ISG）のスクリーニングにおいて、我々は、プロトタイプの発泡性ウイルス（PFV）複製の阻害因子として、マカクのPHDフィンガードメインプロテイン-11（PHF11）を同定した。ここで、ヒトおよびマカクのPHF11は、複数のスプーマウイルスの複製を阻害するが、いくつかのオルトレトロウイルスに対しては不活性であることを示す。他の哺乳類PHF11タンパク質の分析から、抗ウイルス活性は宿主種依存性であることが明らかになった。複数のレポーターウイルスと細胞株を用いて、我々は、PHF11がFVに特有の複製サイクルにおけるステップ、すなわちFV内部プロモーター（IP）からの基底転写を特異的に阻害することを決定した。これにより、PHF11はウイルストランザクテーターTasの発現とそれに続くウイルスLTRプロモーターの活性化を阻害した。これらの研究により、これまで報告されていなかった哺乳類細胞における阻害機構が明らかになり、古代ウイルスの一族を標的とし、ウイルスの潜伏を促進する可能性があることが明らかになった。

The foamy viruses (FV) or spumaviruses are an ancient subfamily of retroviruses that infect a variety of vertebrates. FVs are endemic, but apparently apathogenic, in modern non-human primates. Like other retroviruses, FV replication is inhibited by type-I interferon (IFN). In a previously described screen of IFN-stimulated genes (ISGs), we identified the macaque PHD finger domain protein-11 (PHF11) as an inhibitor of prototype foamy virus (PFV) replication. Here, we show that human and macaque PHF11 inhibit the replication of multiple spumaviruses, but are inactive against several orthoretroviruses. Analysis of other mammalian PHF11 proteins revealed that antiviral activity is host species dependent. Using multiple reporter viruses and cell lines, we determined that PHF11 specifically inhibits a step in the replication cycle that is unique to FVs, namely basal transcription from the FV internal promoter (IP). In so doing, PHF11 prevents expression of the viral transactivator Tas and subsequent activation of the viral LTR promoter. These studies reveal a previously unreported inhibitory mechanism in mammalian cells, that targets a family of ancient viruses and may promote viral latency.