リンチ様症候群患者の分子腫瘍検査により、子孫に伝わるミスマッチ修復遺伝子のde novoモザイクバリアントが明らかになった

Molecular tumor testing in patients with Lynch-like syndrome reveals a de novo mosaic variant of a mismatch repair gene transmitted to offspring.

• Erell Guillerm
• Magali Svrcek
• Armelle Bardier-Dupas
• Noémie Basset
• Florence Coulet
• Chrystelle Colas

抄録

リンチ様症候群では、患者はマイクロサテライト不安定性を有する腫瘍を有するが、ミスマッチ修復遺伝子やMLH1プロモーターの体細胞メチル化における生殖細胞由来の病原性バリアントは認められない。これらの腫瘍の原因となるメカニズムの同定は、患者やその近親者のスクリーニングを導く上で極めて重要である。これらの症例では体細胞の二重ヒットが通常の説明であるが、我々は以前にリンチ様症候群の患者におけるde novoモザイク病原性変異を報告している。リンチ様症候群患者16人のシリーズの腫瘍NGS解析を用いて、MSH2のde novo病原性バリアントのモザイク性を有する1人の患者を含む6人の二重体細胞ヒット患者を発見した。この変異体はその患者の子孫に受け継がれており、これは遺伝カウンセリングに重要な意味を持つ。

In Lynch-like syndrome, patients have tumors with microsatellite instability but no germline pathogenic variant in mismatch repair genes or somatic methylation of the MLH1 promoter. Identification of the mechanism that causes these tumors is crucial for guiding screening of the patients and their relatives. Double somatic hits are the usual explanation for these cases; however, we have previously reported a de novo mosaic pathogenic variant in a patient with Lynch-like syndrome. Using tumoral NGS analysis of a series of 16 patients with Lynch-like syndrome, we found six patients with double somatic hits, including one patient with mosaicism of a de novo pathogenic variant in MSH2. This variant was transmitted to the patient's offspring, which has significant implications for genetic counseling.