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C9orf72関連SMCR8タンパク質は、ユビキチン経路で、神経疾患とリンクしたタンパク質と結合している
C9orf72-associated SMCR8 protein binds in the ubiquitin pathway and with proteins linked with neurological disease.
PMID: 32678027 DOI: 10.1186/s40478-020-00982-x.
抄録
C9orf72遺伝子の最初のイントロン／プロモーター領域における病原性GGCCCヘキサヌクレオチド拡張は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）に関連する最も一般的な突然変異である。C9orf72遺伝子産物は、SMCR8（Smith-Magenis Syndrome Chromosome Region, Candidate 8）およびWDR41（WD Repeat domain 41）タンパク質と複合体を形成している。最近の研究では、トランスジェニックマウスのオートファジー制御、小胞輸送、免疫応答などに複合体が関与していることが示唆されていますが、ALSの病因との直接的な関係は明らかにされていません。私たちは、C9orf72-SMCR8-WDR41 複合体の理解を深めるために、SMCR8 と直接結合しているタンパク質を質量分析法で解析しました。SMCR8タンパク質はユビキチン-プロテアソーム系の多くの構成要素を結合しており、明らかな分解を伴わずにポリユビキチン化することを示した。また、内因性のSMCR8タンパク質が細胞質ストレス顆粒に局在していることを示す証拠も示された。しかし、いくつかの細胞株では、C9orf72タンパク質がこれらの顆粒に入るという以前の観察結果を再現することができなかった。SMCR8タンパク質は、ALS以外にも様々なメンデル神経疾患に関連する遺伝子の多くの産物と関連しており、SMCR8を含む複合体が様々な神経疾患に関与していることが示唆されている。我々は、SMCR8とC9orf72タンパク質レベルが正の関係にあるというこれまでの観察結果を補強するものであり、現在、C9orf72遺伝子拡張キャリアの脳組織ではSMCR8タンパク質レベルが大幅に低下していることをin vivoで示しています。さらなる研究が必要ですが、これらのデータは、SMCR8タンパク質レベルがALSにおけるC9orf72遺伝子拡張の有用なバイオマーカーになる可能性を示唆しています。
A pathogenic GGGCCC hexanucleotide expansion in the first intron/promoter region of the C9orf72 gene is the most common mutation associated with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The C9orf72 gene product forms a complex with SMCR8 (Smith-Magenis Syndrome Chromosome Region, Candidate 8) and WDR41 (WD Repeat domain 41) proteins. Recent studies have indicated roles for the complex in autophagy regulation, vesicle trafficking, and immune response in transgenic mice, however a direct connection with ALS etiology remains unclear. With the aim of increasing understanding of the multi-functional C9orf72-SMCR8-WDR41 complex, we determined by mass spectrometry analysis the proteins that directly associate with SMCR8. SMCR8 protein binds many components of the ubiquitin-proteasome system, and we demonstrate its poly-ubiquitination without obvious degradation. Evidence is also presented for localization of endogenous SMCR8 protein to cytoplasmic stress granules. However, in several cell lines we failed to reproduce previous observations that C9orf72 protein enters these granules. SMCR8 protein associates with many products of genes associated with various Mendelian neurological disorders in addition to ALS, implicating SMCR8-containing complexes in a range of neuropathologies. We reinforce previous observations that SMCR8 and C9orf72 protein levels are positively linked, and now show in vivo that SMCR8 protein levels are greatly reduced in brain tissues of C9orf72 gene expansion carrier individuals. While further study is required, these data suggest that SMCR8 protein level might prove a useful biomarker for the C9orf72 expansion in ALS.