遺伝子メチル化相互作用：SNP関連疾患リスクを修飾する領域ごとのDNAメチル化レベルの発見

Gene-methylation interactions: discovering region-wise DNA methylation levels that modify SNP-associated disease risk.

• Julia Romanowska
• Øystein A Haaland
• Astanand Jugessur
• Miriam Gjerdevik
• Zongli Xu
• Jack Taylor
• Allen J Wilcox
• Inge Jonassen
• Rolv T Lie
• Håkon K Gjessing

抄録

背景:

現在の技術では、ヒトゲノム中の何十万もの部位のDNA配列とメチル化レベルをシングルサイト分解能で、何千人もの個人のDNAを同時に迅速に評価することが可能になっています。これにより、複雑な形質、特に以前のゲノムワイド関連研究（GWAS）では説明が不十分な形質のエピゲノムワイド関連研究（EWAS）が増加している。しかし、ゲノムとエピゲノムは絡み合っており、例えばDNAメチル化はゲノムインプリンティングなどを通じて遺伝子発現に影響を与えることが知られています。したがって、シングルオミクスデータ解析を超えて、EWASとGWASからの情報を有意義に組み合わせることを可能にする相互作用モデルを開発する必要がある。

BACKGROUND: Current technology allows rapid assessment of DNA sequences and methylation levels at a single-site resolution for hundreds of thousands of sites in the human genome, in thousands of individuals simultaneously. This has led to an increase in epigenome-wide association studies (EWAS) of complex traits, particularly those that are poorly explained by previous genome-wide association studies (GWAS). However, the genome and epigenome are intertwined, e.g., DNA methylation is known to affect gene expression through, for example, genomic imprinting. There is thus a need to go beyond single-omics data analyses and develop interaction models that allow a meaningful combination of information from EWAS and GWAS.

結果:

子孫のDNAメチル化レベルを環境曝露として扱う遺伝的関連解析のための2つの新しい方法を提示する。我々のアプローチは、ケース・ペアレント・トライアッドまたはダイアドを用いて、SNP対立遺伝子とDNAメチル化（G×Me）、および親由来効果とDNAメチル化（PoO×Me）の間の統計的相互作用を探索するものである。生物学的解釈を容易にするために、近くのゲノム領域のメチル化レベルを要約したものを使用する。これらの方法は、親子ダイアドのデータセットでテストされ、子孫についてはEWASデータを用いた。その結果、SNP周辺のメチル化レベルが推定相対リスクを有意に変化させることがわかった。さらに、コントロールデータセットがどのようにして偽陽性を識別できるかを示す。

RESULTS: We present two new methods for genetic association analyses that treat offspring DNA methylation levels as environmental exposure. Our approach searches for statistical interactions between SNP alleles and DNA methylation (G ×Me) and between parent-of-origin effects and DNA methylation (PoO ×Me), using case-parent triads or dyads. We use summarized methylation levels over nearby genomic region to ease biological interpretation. The methods were tested on a dataset of parent-offspring dyads, with EWAS data on the offspring. Our results showed that methylation levels around a SNP can significantly alter the estimated relative risk. Moreover, we show how a control dataset can identify false positives.

結論:

新しい手法であるG×Me法とPoO×Me法は、遺伝的相対リスクの評価にDNAメチル化を統合し、ゲノムワイドスキャンのより包括的な生物学的解釈を可能にします。さらに、領域内のDNAメチル化レベルを凝縮する我々の戦略は、疎なチップベースの測定を使用することの特定の欠点を克服するのに役立ちます。この手法は、自由に利用できる R パッケージ Haplin ( https://cran.r-project.org/package=Haplin ) に実装されており、マルチオミクスデータセットの高速スキャンを可能にしています。

CONCLUSIONS: The new methods, G ×Me and PoO ×Me, integrate DNA methylation in the assessment of genetic relative risks and thus enable a more comprehensive biological interpretation of genome-wide scans. Moreover, our strategy of condensing DNA methylation levels within regions helps overcome specific disadvantages of using sparse chip-based measurements. The methods are implemented in the freely available R package Haplin ( https://cran.r-project.org/package=Haplin ), enabling fast scans of multi-omics datasets.