BMMSC-sEV由来のmiR-328a-3pは、Sirt7/TGFβシグナル伝達経路を介して損傷した尿道括約筋のECMリモデリングを促進する

BMMSC-sEV-derived miR-328a-3p promotes ECM remodeling of damaged urethral sphincters via the Sirt7/TGFβ signaling pathway.

• Hanke Zhang
• Jiayu Huang
• Jiaying Liu
• Yanhui Li
• Ying Gao

抄録

背景:

ストレス性尿失禁（SUI）は、一般的で厄介な症状です。保存的治療が失敗した後は、常に侵襲的手術が検討されますが、術後の合併症や長期再発の割合が高くなります。そのため、新たな治療戦略が必要とされている。近年、骨髄間葉系幹細胞（BMMSC）はSUI治療に大きな可能性を示している。BMMSCのSUIに対する治療効果は、主に小細胞外小胞（sEV）のようなパラクリン経路のシグナル伝達分子によって達成される。しかし、BMMSC由来のsEVのSUIにおける治療効果や詳細なメカニズムについては、ほとんどが未解明である。

BACKGROUND: Stress urinary incontinence (SUI) is a common and bothersome condition. Invasive surgery will always be considered after conservative treatment fails, but the rates of postoperative complications and long-term recurrence are high. Thus, a new treatment strategy is still needed. In recent years, bone marrow mesenchymal stem cells (BMMSC) have shown great promise for SUI treatment. The therapeutic effects of BMMSC on SUI are achieved mainly by paracrine pathway signaling molecules, such as small extracellular vesicles (sEV). sEV are recognized as essential mediators of cell-to-cell communication. However, the therapeutic effects and detailed mechanisms of BMMSC-derived sEV in SUI remain mostly unexplored.

方法:

BMMSC-sEVの細胞外マトリックス(ECM)代謝への影響をin vitro及びin vivoで評価した。ラットSUIモデルにおいて、BMMSC-sEV刺激の有無にかかわらずTGF-β1シグナル伝達を調べた。

METHODS: The effects of BMMSC-sEV on extracellular matrix (ECM) metabolism were assessed in vitro and in vivo. In a SUI rat model, TGF-β1 signaling was examined with or without BMMSC-sEV stimulation. sEV miRNAs were deeply sequenced, and the most likely miRNAs were evaluated as mediators of the TGF-β1 signaling pathway.

結果:

BMMSC-sEVはエラスチン、コラーゲンI、コラーゲンIIIなどのECM成分の合成を促進し、尿道機能を改善した。さらに、BMMSC-sEVはラット尿道の初代線維芽細胞および尿道におけるTGF-β1シグナル伝達を活性化した。また、BMMSC-sEVでは、いくつかの異なるmiRNAが発現していることが確認された。その結果、BMMSC-sEVのmiR-328a-3pはBMMSCから線維芽細胞に移行し、Sirt7/TGF-β1シグナル伝達経路を制御することが明らかになった。

RESULTS: BMMSC-sEV enhanced the synthesis of ECM components, including elastin, collagen I, and collagen III, and improved urethral function. Furthermore, BMMSC-sEV activated TGF-β1 signaling in primary fibroblast cells and in rat urethras. Several differentially expressed miRNAs were identified in the BMMSC-sEV. Bioinformatics analysis and in vitro studies showed that BMMSC-sEV miR-328a-3p can be transferred from BMMSC to fibroblasts and can regulate the Sirt7/TGF-β1 signaling pathway.

結論:

BMMSC-sEVはmiR-328a-3pを介してSirt7/TGF-β1シグナル伝達経路を制御することで、損傷した尿道括約筋のECMリモデリングを促進していることが明らかになった。

CONCLUSION: BMMSC-sEV promote ECM remodeling of damaged urethral sphincters by transferring miR-328a-3p to regulate the Sirt7/TGF-β1 signaling pathway.