YYFZBJSは、腸内細菌叢のリモデリングと調節性T細胞の生成を阻害することにより、Apcマウスの大腸がんの進行を改善する

YYFZBJS ameliorates colorectal cancer progression in Apc mice by remodeling gut microbiota and inhibiting regulatory T-cell generation.

• Hua Sui
• Lu Zhang
• Kaijuan Gu
• Ni Chai
• Qing Ji
• Lihong Zhou
• Yan Wang
• Junze Ren
• Limei Yang
• Bimeng Zhang
• Jing Hu
• Qi Li

抄録

背景:

大腸がん（CRC）の進行は、単一または複合的な環境因子の影響を受ける。蓄積されたエビデンスは、マイクロバイオータががん免疫療法の結果に影響を与えうることを示している。抗腫瘍免疫におけるエフェクター免疫細胞の主要な集団の一つであるT細胞は、CRCの進行中に諸刃の剣として考えられてきた。私たちのこれまでの研究では、漢方薬草（TCM）が生活の質を向上させ、治療効果を高めるという点で、潜在的な抗がん作用があることが示されています。しかし、がん予防における中医学式のメカニズムについてはほとんど知られていません。

BACKGROUND: Progression of Colorectal cancer (CRC) is influenced by single or compounded environmental factors. Accumulating evidence shows that microbiota can influence the outcome of cancer immunotherapy. T cell, one of the main populations of effector immune cells in antitumor immunity, has been considered as a double-edged sword during the progression of CRC. Our previous studies indicate that traditional Chinese herbs (TCM) have potential anticancer effects in improving quality of life and therapeutic effect. However, little is known about the mechanism of TCM formula in cancer prevention.

方法:

本研究では、ヒト腸管発癌動物モデルであるC57BL/6J Apcマウスを用いて、消化管腺腫における腸内細菌の多様性とその作用機序を調べ、大腸発癌に対する易鎰-富-雑菌-白朮-三（YYFZBJS）の効果をin vivoおよびin vitroで評価した。また、YYFZBJSのボランティアや対照ドナーを用いたヒト-マウス間の糞便マイクロバイオータ移植（FMT）実験を行うことで、腫瘍マイクロバイオームを差異的に変調させ、腫瘍の増殖や腫瘍免疫浸潤に影響を与えることができた。

METHODS: Here, we used C57BL/6 J Apc mice, an animal model of human intestinal tumorigenesis, to investigate the gut bacterial diversity and their mechanisms of action in gastrointestinal adenomas, and to evaluate the effects of Yi-Yi-Fu-Zi-Bai-Jiang-San (YYFZBJS) on of colon carcinogenesis in vivo and in vitro. Through human-into-mice fecal microbiota transplantation (FMT) experiments from YYFZBJS volunteers or control donors, we were able to differentially modulate the tumor microbiome and affect tumor growth as well as tumor immune infiltration.

結果:

本研究では、YYFZBJSを投与したApcマウスは、体重変化が少なく、免疫機能が向上し、腫瘍の発生と進行を抑制したことを報告する。さらに、糞便の多様性分析から、YYFZBJSが動物の天然腸内細菌叢（Bacteroides fragilis、Lachnospiraceaeなど）を制御していることが明らかになった。また、YYFZBJSボランティアの糞便を摂取した従来型マウスと無菌マウスの腸内腫瘍が減少したことが明らかになった。また、炎症の発現は腸内細菌叢を介した免疫細胞によって制御されています。腸管リンパ節、腸間膜リンパ節（MLN）、CD4+ CD25+ Foxp3陽性Treg細胞の蓄積がYYFZBJS投与により減少した。YYFZBJS単独ではCRC細胞の増殖は抑制されなかったが、YYFZBJSによって変化したTregはβ-カテニンのリン酸化を減少させるとともに、CRC癌細胞の増殖を抑制した。

RESULTS: We report herein, YYFZBJS treatment blocked tumor initiation and progression in Apc mice with less change of body weight and increased immune function. Moreover, diversity analysis of fecal samples demonstrated that YYFZBJS regulated animal's natural gut flora, including Bacteroides fragilis, Lachnospiraceae and so on. Intestinal tumors from conventional and germ-free mice fed with stool from YYFZBJS volunteers had been decreased. Some inflammation' expression also have been regulated by the gut microbiota mediated immune cells. Intestinal lymphatic, and mesenteric lymph nodes (MLN), accumulated CD4+ CD25+ Foxp3 positive Treg cells were reduced by YYFZBJS treatment in Apc mice. Although YYFZBJS had no inhibition on CRC cell proliferation by itself, the altered Tregs mediated by YYFZBJS repressed CRC cancer cell growth, along with reduction of the phosphorylation of β-catenin.

結論:

結論として，腸内マイクロバイオータと Treg が CRC の発症と進行に関与していることを示し，CRC 治療のための新たな薬剤オプションとして YYFZBJS を提案した．ビデオアブストラクト。

CONCLUSIONS: In conclusion, we demonstrated that gut microbiota and Treg were involved in CRC development and progression, and we propose YYFZBJS as a new potential drug option for the treatment of CRC. Video abstract.