Morus alba L.の根の樹皮は、マクロファージのリクルートとM2分極を阻害することにより、腫瘍関連マクロファージを制御する

The root bark of Morus alba L. regulates tumor-associated macrophages by blocking recruitment and M2 polarization of macrophages.

• Hyun-Ji Park
• Gyoo-Yong Chi
• Yung-Hyun Choi
• Shin-Hyung Park

抄録

腫瘍関連マクロファージ（TAM）は、腫瘍の増殖や転移を促進し、がんの予後不良と密接に関係しています。そのため、TAMs はがん治療のターゲットとして注目されています。本研究では、Morus alba L. (MA)の根皮がTAMsを制御しているかどうかを調べた。その結果、MA の塩化メチレン抽出物（MEMA）は、RAW264.7 細胞および THP-1 マクロファージのがん細胞への遊走を、巣状接着キナーゼおよび Src 活性の阻害を介して減少させた。また、MEMAは、癌細胞からのプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1の分泌を抑制し、マクロファージの走化性を低下させた。最後に、MEMAはインターロイキン(IL)-4/IL-13またはIL-6によって誘導されたM2マクロファージの分極を抑制した。MEMAはM2マクロファージマーカーのmRNA発現をダウンレギュレートし、RAW264.7細胞におけるシグナル伝達物質および転写活性化因子（STAT）6およびSTAT3のリン酸化を減少させた。MEMAによるマクロファージのM2分極の抑制は、RAW264.7細胞の条件付培地を化学吸引剤として使用した場合、ルイス肺癌細胞の遊走を減少させる結果となった。以上の結果から、MEMAはマクロファージの腫瘍微小環境へのリクルートを阻害し、マクロファージのM2分極を阻害することでTAMを制御していることが明らかになった。

Tumor-associated macrophages (TAMs) promote tumor growth and metastasis, and are closely related with poor prognosis of cancers. Therefore, TAMs have been an attractive target in cancer therapy. This study investigated whether the root bark of Morus alba L. (MA) regulates TAMs. Methylene chloride extract of MA (MEMA) decreased the migration of RAW264.7 cells and THP-1 macrophages toward cancer cells via inhibition of focal adhesion kinase and Src activity. In addition, MEMA inhibited the phorbol myristate acetate-stimulated secretion of plasminogen activator inhibitor-1 from cancer cells, leading to the decreased chemotaxis of macrophages. Finally, MEMA-suppressed M2 macrophage polarization induced by interleukin (IL)-4/IL-13 or IL-6. MEMA downregulated the mRNA expression of M2 macrophage markers and decreased the phosphorylation of signal transducer and activator of transcription (STAT) 6 and STAT3 in RAW264.7 cells. Suppression of M2 polarization of macrophages by MEMA resulted in the reduced migration of Lewis lung carcinoma cells when the conditioned media from RAW264.7 cells was used as a chemoattractant. Taken together, our results demonstrate that MEMA regulates TAMs by blocking the recruitment of macrophages into tumor microenvironments and by inhibiting M2 polarization of macrophages.

© 2020 John Wiley & Sons, Ltd.