RNA結合タンパク質CELF1は大腸がんのETS2を標的にして細胞の遊走、浸潤、化学抵抗性を増強する

RNA binding protein CELF1 enhances cell migration, invasion, and chemoresistance by targeting ETS2 in colorectal cancer.

• Huaiming Wang
• Rongkang Huang
• Wentai Guo
• Xiusen Qin
• Zifeng Yang
• Zixu Yuan
• Yingqi Wei
• Chunlin Mo
• Zhantao Zeng
• Jian Luo
• Jian Cai
• Hui Wang

抄録

大腸がん（CRC）は、他の臓器に転移した後、後期に診断されることが多い。また、化学抵抗性の発現は予後不良の一因となる。したがって、CRCの転移性と化学抵抗性についての理解を深めることは、患者の生存率を向上させる可能性がある。CUGBP elav-like family member 1（CELF1）はRNA結合タンパク質であり、多くのヒト悪性腫瘍で過剰発現している。しかし、CRCにおけるCELF1の影響は不明である。V-ets erythroblastosis virus E26 oncogene homologue 2 (ETS2)は、CRCを含む様々なヒト癌で過剰発現していることが知られている進化的に保存された原型癌遺伝子である。本研究では、CELF1 と ETS2 の CRC 腫瘍形成とオキサリプラチン（L-OHP）耐性との関連を検討した。その結果、ヒトCRC組織におけるCELF1とETS2の発現上昇との間には正の相関が認められた。CELF1 の過剰発現は、インビトロでは CRC 細胞の増殖、遊走、浸潤を増加させ、インビボでは異種移植腫瘍増殖モデルでは L-OHP に対する抵抗性を誘導した。一方、CELF1のノックダウンは、L-OHPに対するCRC細胞の応答を改善した。ETS2の過剰発現は、CRC細胞の悪性化挙動（増殖、遊走、浸潤）を増加させ、in vitroではL-OHP抵抗性を誘導した。さらに、CELF1過剰発現により誘導されたL-OHP耐性は、ETS2ノックダウンにより逆転した。また、ルシフェラーゼレポーターおよびリボ核酸免疫沈降法の結果から、CELF1 は ETS2 の 3'-UTR に結合することで ETS2 をアップレギュレートしていることが示唆された。以上の結果から、CELF1 が ETS2 を制御するメカニズムが CRC 腫瘍形成や L-OHP 抵抗性につながることが明らかになり、CELF1 は CRC の化学抵抗性克服のための有望なターゲットとなる可能性があると考えられます。

Colorectal cancer (CRC) is often diagnosed at later stages after it has metastasized to other organs. The development of chemoresistance also contributes to a poor prognosis. Therefore, an increased understanding of the metastatic properties of CRC and chemoresistance could improve patient survival. CUGBP elav-like family member 1 (CELF1) is an RNA-binding protein, which is overexpressed in many human malignant tumors. However, the influence of CELF1 in CRC is unclear. V-ets erythroblastosis virus E26 oncogene homologue 2 (ETS2) is an evolutionarily conserved proto-oncogene known to be overexpressed in a variety of human cancers including CRC. In this study, we investigated the association between CELF1 and ETS2 in CRC tumorigenesis and oxaliplatin (L-OHP) resistance. We found a positive correlation between the elevated expression of CELF1 and ETS2 in human CRC tissues. Overexpression of CELF1 increased CRC cell proliferation, migration, and invasion in vitro and in a xenograft tumor growth model in vivo, and induced resistance to L-OHP. In contrast, CELF1 knockdown improved the response of CRC cells to L-OHP. Overexpression of ETS2 increased the malignant behavior of CRC cells (growth, migration, and invasion) and L-OHP resistance in vitro. Moreover, L-OHP resistance induced by CELF1 overexpression was reversed by ETS2 knockdown. The results of luciferase reporter and ribonucleoprotein immunoprecipitation assays indicated that CELF1 upregulates ETS2 by binding to its 3'-UTR. Taken together, our findings have identified that CELF1 regulates ETS2 in a mechanism that results in CRC tumorigenesis and L-OHP resistance, and CELF1 may be a promising target for overcoming chemoresistance in CRC.

Copyright 2020 The Author(s).