Vps33B変異体ハエの非病原性感染症に対する過敏性は、p38b MAPキナーゼの異常な活性化によって規定される

Hypersensitivity of Vps33B mutant flies to non-pathogenic infections is dictated by aberrant activation of p38b MAP Kinase.

• Jian Zhang
• Charles Tracy
• Chandrashekhar Pasare
• Jinsheng Zeng
• Helmut Krämer

抄録

脊椎動物やハエの自然免疫系の受容体が活性化されると、Vps33Bタンパク質が欠損して炎症反応が亢進することが知られている。しかし、Vps33B変異体の過敏症に重要なこれらの受容体の下流のシグナル伝達要素についてはほとんど知られていない。ここでは、Vps33Bを欠損したハエの炎症反応の亢進にp38b MAPキナーゼが寄与していることを示している。p38b MAPK の欠損は、炎症反応の亢進を抑制し、感染した Vps33B 欠損ハエの生存期間を延長させる。p38 MAPK の機能は、PGRP-LC 受容体の下流でのプロ炎症作用に限定されるものではなく、p38 は PGRP-LC のエンドソーム輸送や細菌のファゴサイトーシスも調節している。また、構成的に活性なp38b MAPKの発現は、細胞内でのエンドサイト化されたPGRP-LC受容体の蓄積を促進するが、ドミナントネガティブなp38b MAPKの発現は、細胞内でのエンドサイト化されたPGRP-LC受容体やファゴサイト化された細菌の蓄積を促進しない。さらに、p38 MAPKは、免疫受容体のダウンレギュレーションの代替経路であるマクロピノサイトーシスの誘導に必要である。これらのデータを合わせると、p38 MAPKはARC症候群における自然免疫シグナル伝達の障害に寄与しうる複数の経路を活性化していることが示される。この記事は著作権で保護されています。すべての権利を保有しています。

Loss of the Arthrogryposis-Renal dysfunction-Cholestasis (ARC) syndrome-linked Vps33B protein results in exaggerated inflammatory responses upon activation of receptors of the innate immune system in both vertebrates and flies. However, little is known about the signaling elements downstream of these receptors that are critical for the hypersensitivity of Vps33B mutants. Here, we show that p38b MAP kinase contributes to the enhanced inflammatory responses in flies lacking Vps33B. Loss of p38b MAPK reduces enhanced inflammatory responses and prolongs the survival of infected Vps33B deficient flies. The function of p38 MAPK is not limited to its pro-inflammatory effects downstream of the PGRP-LC receptor as p38 also modulates endosomal trafficking of PGRP-LC and phagocytosis of bacteria. Expression of constitutively active p38b MAPK, but not dominant negative p38b MAPK enhances accumulation of endocytosed PGRP-LC receptors or phagocytosed bacteria within cells. Moreover, p38 MAPK is required for induction of macropinocytosis, an alternate pathway for the downregulation of immune receptors. Together, our data indicate that p38 MAPK activates multiple pathways that can contribute to the dysregulation of innate immune signaling in ARC syndrome. This article is protected by copyright. All rights reserved.

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