マルファン症候群の新規スプライシング変異

A novel splicing mutation in Marfan syndrome.

• Shuquan Zhao
• Yijie Duan
• Fang Huang
• Qing Shi
• Qian Liu
• Yiwu Zhou

抄録

背景:

マルファン症候群（MFS）は、心血管系、骨格系、眼系など複数の臓器やシステムが関与する結合組織疾患であり、常染色体優性遺伝性疾患でもある。

BACKGROUND: Marfan syndrome (MFS) is a connective tissue disease involving multiple organs and systems such as cardiovascular, skeletal, and ocular systems and is also an autosomal dominant inheritance disorder.

方法:

30歳の女性が突然の腹部の持続的な痛みを訴えて病院に運ばれ、2日後に急死した。真の死因を究明するため、医療過誤が疑われたため法医学的剖検を行い、2010年に改訂されたGhent nosologyに基づいてMFSと診断された。マルファン、動脈瘤および関連疾患の遺伝子をシークエンスすることにより、フィブリリン-1遺伝子（FBN1）の新規スプライシング変異が検出された。娘さんの臨床的特徴的な所見（手首と親指のサイン）については、家族での遺伝子解析を推奨します。また、この疾患における変異の役割をよりよく理解するために、この変異の機能的検証を行った。

METHOD: A 30-year-old woman was rushed into the hospital owing to sudden persistent pain in the abdomen and died suddenly 2 days later. To find the real cause of death, a forensic autopsy was conducted owing to suspected medical malpractice, and the diagnosis of MFS was made in accordance with the 2010 revised Ghent nosology. By sequencing the gene of Marfan, aneurysm, and related disorders, a novel splicing mutation in the fibrillin-1 gene (FBN1) was detected. For the clinical characteristic findings (wrist and thumb sign) of the daughter, we recommend genetic analysis for the family. To better understand the role of the variant in the disease, we also investigated functional validation of this mutation.

結果:

検死所見によると、死因は大動脈破裂による急性心タンポナーデであった。DNAシークエンシングの結果、娘（II2）にも検出された新規スプライシング変異c.5672-2delAが検出された。この突然変異の機能検証を行ったところ、cDNAを鋳型としたPCR産物に同一部位の塩基欠失が認められた。この変異は転写時に異常なスプライスソームを引き起こし、異常なタンパク質をコードしている可能性が示唆された。

RESULTS: According to the autopsy findings, the cause of death was acute cardiac tamponade caused by aortic rupture. DNA sequencing revealed a novel splicing mutation, c.5672-2delA, which was also detected in her daughter (II2). The functional validation of this mutation showed the base deletion at the same site in the PCR products using cDNA as a template. It is suggested that this mutation may cause abnormal spliceosome during transcription and may encode abnormal protein.

結論:

また、新規の病原性スプライシング変異（c.567-2-2delA）が確認された。今回の研究では、MFSに関連するFBN1のプロファイル変異を充実させるとともに、このような症例における死後の遺伝子解析の重要性を強調している。

CONCLUSION: A novel pathogenic splicing mutation (c.5672-2delA) was confirmed. Present work enriches the profile mutations in FBN1 associated with MFS and stresses the importance of postmortem genetic analysis in such cases.