進行性生殖細胞腫瘍に対する高用量プロトコール（TI-CE）におけるエトポシドの薬物動態および薬理遺伝学的研究

Pharmacokinetic and Pharmacogenetic Study of Etoposide in High-Dose Protocol (TI-CE) for Advanced Germ Cell Tumors.

• Sotheara Moeung
• Christine Chevreau
• Sabrina Marsili
• Christophe Massart
• Aude Fléchon
• Rémy Delva
• Gwenaëlle Gravis
• Jean-Pierre Lotz
• Jacques-Olivier Bay
• Marine Gross-Goupil
• Thomas Filleron
• Caroline Delmas
• Thierry Lafont
• Etienne Chatelut
• Fabienne Thomas

抄録

背景:

エトポシドの投与は体表面積に基づいている。我々は、TI-CE（タキソール、イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）プロトコール内の高用量（HD）エトポシドについて、さらなる用量個別化が必要かどうかを評価した。

BACKGROUND: Etoposide dosing is based on body surface area. We evaluated if further dose individualization would be required for high dose (HD) etoposide within the TI-CE (taxol, ifosfamide, carboplatin, and etoposide) protocol.

方法:

TI-CE HDプロトコールにおけるカルボプラチンの治療薬モニタリング（TDM）の有効性を評価する第II相試験の一環として、88人の患者にエトポシド400mg/m/日を1時間点滴静注し、3サイクルを3日間連続して投与した。薬物動態（PK）データは、NONMEM上の母集団PKモデルを用いて解析し、個人間および個人内変動を定量化した。エトポシド曝露と薬力学的（PD）エンドポイントとの関係、および選択された遺伝子多型と腫瘍反応または毒性との関係を評価した。

METHODS: Eighty-eight patients received 400 mg/m/day of etoposide as a 1-hour IV infusion on 3 consecutive days over 3 cycles as part of a phase II trial evaluating efficacy of therapeutic drug monitoring (TDM) of carboplatin in the TI-CE HD protocol. Pharmacokinetic (PK) data were analyzed using population PK model on NONMEM to quantify inter- and intra-individual variabilities. Relationship between etoposide exposure and pharmacodynamic (PD) endpoints, and between selected genetic polymorphisms and tumor response or toxicity were evaluated.

結果:

クリアランスの患者間変動、患者間変動、サイクル内変動はそれぞれ16％、9％、0.1％であった。治療に反応した患者ではエトポシドへの曝露量が高くなる傾向があったにもかかわらず、PKとPDの関係は有意ではなかった。第 3 サイクルでの曝露と延長した好中球減少との間には有意な相関が認められた。UGT1A1*28多型と後期好中球減少症との間には有意な関連が認められたが、さらなる評価が必要である。

RESULTS: The inter-patient, inter- and intra-cycle variabilities of clearance were 16%, 9% and 0.1%, respectively. The PK-PD relationship was not significant despite a trend toward higher etoposide exposure in patients responding to treatment. A significant correlation was found between exposure and extended neutropenia at cycle 3. A significant association between UGT1A1*28 polymorphism and late neutropenia was observed but needs further evaluation.

結論:

本研究では、TI-CEプロトコールにおけるエトポシドの体表面積投与の妥当性を検証するためには、事前の用量個別化もTDMを用いた用量適応も必要ではないことが示唆された。

CONCLUSIONS: The present study suggests that neither a priori dose individualization nor dose adaptation using TDM is required validating body surface area dosing of etoposide in the TI-CE protocol.