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新規非免疫抑制性フィンゴリモド誘導体であるOSU-2Sの犬における薬物動態と忍容性、およびマウスおよびラットのデータとの比較
Pharmacokinetics and Tolerability of the Novel Non-immunosuppressive Fingolimod Derivative, OSU-2S, in Dogs and Comparisons with Data in Mice and Rats.
PMID: 32676788 DOI: 10.1208/s12248-020-00474-9.
抄録
本研究では，フィンゴリモッド由来の非免疫抑制性ホスファターゼ活性化剤であるOSU-2Sのマウス，ラットおよびイヌにおける薬物動態，イヌにおける忍容性および食餌効果について検討した。試験した全種において，OSU-2Sの血漿タンパク質結合率は99.5％以上であり，代謝安定性および肝内クリアランスは中程度の範囲であった。OSU-2Sは50μMまでCYP酵素活性を有意に修飾しなかったが，Caco-2のデータでは2μMでの活性流出で透過性が低いことが示唆された。マウスの経口バイオアベイラビリティーは、10mg/kgで16％、50mg/kgで69％であった。ラットでは、10、30および100mg/kgでそれぞれ24％、35％および28％のバイオアベイラビリティを示し、30mg/kgでは投与6時間後の脳/血漿比は36であった。犬では、OSU-2Sの経口カプセルのバイオアベイラビリティーは27.5％であり、忍容性は良好であった。血漿中のOSU-2S曝露量は2.5～20mg/kgの用量範囲で比例的に増加した。週3回4週間後の経口投与（20mg/kg）、血漿AUC（26.1μM*h）、C（0.899μM）は、1週間投与後と比較して2倍近く増加し、食物影響は認められなかった。また，反復経口投与時の排泄半減期（29.7h），クリアランス（22.9mL/min/kg）及び血漿中濃度は，イヌにおける週3回投与スケジュールを支持するものであった。また，CBC，血清生化学的変化，病理組織学的変化は認められなかった。OSU-2Sは、げっ歯類およびイヌにおいてフィンゴリモドと同様の良好な経口PK特性を有し、健康な動物においても良好な忍容性を示した。本試験は、犬の自然発癌患者を対象としたOSU-2Sの有効性試験を確立し、ヒトの癌治療薬としての臨床開発の指針とすることを支持するものである。
In this study, we characterized the pharmacokinetics of OSU-2S, a fingolimod-derived, non-immunosuppressive phosphatase activator, in mice, rats, and dogs, as well as tolerability and food effects in dogs. Across all species tested, plasma protein binding for OSU-2S was > 99.5%, and metabolic stability and hepatic intrinsic clearance were in the moderate range. OSU-2S did not significantly modulate CYP enzyme activity up until 50 μM, and Caco-2 data suggested low permeability with active efflux at 2 μM. Apparent oral bioavailability in mice was 16% and 69% at 10 and 50 mg/kg, respectively. In rats, bioavailability was 24%, 35%, and 28% at 10, 30, and 100 mg/kg, respectively, while brain/plasma ratio was 36 at 6-h post-dose at 30 mg/kg. In dogs, OSU-2S was well tolerated with oral capsule bioavailability of 27.5%. Plasma OSU-2S exposures increased proportionally over a 2.5-20 mg/kg dose range. After 4 weeks of 3 times weekly, oral administration (20 mg/kg), plasma AUC (26.1 μM*h), and C (0.899 μM) were nearly 2-fold greater than those after 1 week of dosing, and no food effects were observed. The elimination half-life (29.7 h), clearance (22.9 mL/min/kg), and plasma concentrations of repeated oral doses support a 3-times weekly dosing schedule in dogs. No significant CBC, serum biochemical, or histopathological changes were observed. OSU-2S has favorable oral PK properties similar to fingolimod in rodents and dogs and is well tolerated in healthy animals. This work supports establishing trials of OSU-2S efficacy in dogs with spontaneous tumors to guide its clinical development as a cancer therapeutic for human patients.