眠っている病原体のための潜在的な治療アプローチ：結核-生物無機化学のためのケース

Potential therapeutic approaches for a sleeping pathogen: tuberculosis a case for bioinorganic chemistry.

• Eduardo H S Sousa
• Izaura C N Diógenes
• Luiz G F Lopes
• José J G Moura

抄録

結核菌（Mycobacterium tuberculosis:Mtb）は、ヒトの病原体としての歴史が古く、現在でも毎年100万人以上が死亡しています。この細菌の重要な特徴の一つは休眠状態にある。この現象は、結核菌の代謝と複製に大きな変化をもたらし、結核菌の長期治療が必要とされてきた。このプロセスは、重要なヘムベースのセンサー、特にDosTとDevS（DosS）によって制御されており、他の共同調節因子の中でも窒素利用（硝酸塩/亜硝酸塩）と厳格な反応にも関連している。結核の現在の脅威に直面して、長期間の治療の必要性に関連して、休眠状態を標的とすることができる新しい治療薬の開発が急務となっている。興味深いことに、これらの重要なタンパク質の多くは、実際に金属を含む生体分子または金属依存性の生体分子であり、生体無機物に刺激的な機会をもたらしている。ここでは、DosT/DevS/DevR、RegX3、MprA、MtrA、NarL、PknB、Rel、PPK、硝酸塩還元酵素、亜硝酸塩還元酵素、GlnA1を含む、これらのプロセスに関与する主要なタンパク質を標的とした一連の低分子を批判的にレビューし、新たな機会と代替療法を目指している。結核菌との戦いでは、休眠に関与するものを中心に、新たな創薬ターゲットの探索が求められています。メタロ含有生体分子やメタロ依存性生体分子を用いた創薬開発に向けた一連のエキサイティングな事例をレビューし、バイオ無機化学の世界に大きな可能性をもたらす。

Mycobacterium tuberculosis (Mtb) has an old history as a human pathogen and still kills over one million people every year. One key feature of this bacterium is its dormancy: a phenomenon responsible for major changes in its metabolism and replication that have been associated with the need for a lengthy therapy for Mtb. This process is regulated by key heme-based sensors, particularly DosT and DevS (DosS), among other co-regulators, and also linked to nitrogen utilization (nitrate/nitrite) and stringent responses. In face of the current threat of tuberculosis, there is an urgent need to develop new therapeutic agents capable of targeting the dormant state, associated with the need for a lengthy therapy. Interestingly, many of those key proteins are indeed metallo-containing or metallo-dependent biomolecules, opening exciting bioinorganic opportunities. Here, we critically reviewed a series of small molecules targeting key proteins involved in these processes, including DosT/DevS/DevR, RegX3, MprA, MtrA, NarL, PknB, Rel, PPK, nitrate and nitrite reductases, GlnA1, aiming for new opportunities and alternative therapies. In the battle against Mycobacterium tuberculosis, new drug targets must be searched, in particular  those involved in dormancy. A series of exciting cases for drug development involving metallo-containing or metallo-dependent biomolecules are reviewed, opening great opportunities for the bioinorganic chemistry community.