リンパ節における抗レトロウイルス薬の浸透不良を説明する統合空間動態-薬物動態モデル

An Integrated Spatial Dynamics-Pharmacokinetic Model Explaining Poor Penetration of Anti-retroviral Drugs in Lymph Nodes.

• Aditya Jagarapu
• Michael J Piovoso
• Ryan Zurakowski

抄録

抗レトロウイルス併用療法（cART）は大多数のHIV患者において血漿中のHIVウイルス感染を検出限界以下に抑制するが，抗レトロウイルス薬の組織内での分布が不均一であることを示す証拠が出てきている．リンパ節（LN）における抗レトロウイルス薬の濃度を測定した臨床研究では、末梢血と比較して濃度が低く、薬剤の浸透性が悪いことが示唆されている。本研究では、抗レトロウイルス薬の薬物動態と薬力学（PK/PD）パラメータを、リンパ節小葉内での反応・輸送動態の空間モデルに統合することで、リンパ節小葉内での抗レトロウイルス薬の浸透性の悪さを理解する試みを行っている。シミュレーションされた薬物透過率の値は、利用可能な場合には実験結果と比較され、同様のクラスの他の薬物について利用可能なデータと照合されました。我々の統合空間動態薬物動態モデルは、実験的に観察された抗ウイルス剤のリンパ節部位からの排除を再現した。リンパ小葉からの薬物排除の最も強力な予測因子は小葉の大きさであり、薬物のクラスに関係なく、大きな小葉（炎症が強い）では高いレベルの薬物排除を示した。リンパ小葉への浸透性の悪さに関連したPK/PD特性には、高い細胞内取り込み率と低い細胞内半減期が含まれる。この排除が継続的な複製につながるかどうかを判断するために、標的CD4+T細胞、感染CD4+T細胞、フリーウイルス、および抗レトロウイルス薬の細胞内IC50値をモデルに組み込んだ。注目すべきことに、PK/PDパラメータと小葉径の中央値の推定値は、低～中程度の炎症と一致しており、このモデルでは、リンパ球部位から薬剤を実質的に除外したにもかかわらず、ウイルスの複製は進行中ではないと予測された。PK/PDパラメータの事前分布から得られたモンテカルロ研究では、小葉径が0.2mm以上の患者集団のごく一部で部位特異的なHIV複製の増加が予測された；この割合は部位径/炎症レベルの増加に伴って増加する。このモデルは、2つのnRTIと1つのPIからなるcARTが聖域部位の形成をサポートする最も可能性の高い治療の組み合わせであることを示しており、この知見は臨床観察と一致している。

Although combined anti-retroviral therapy (cART) suppresses plasma HIV viremia below the limit of detection in a majority of HIV patients, evidence is emerging that the distribution of the anti-retroviral drugs is heterogeneous in tissue. Clinical studies measuring antiretroviral drug concentrations in lymph nodes (LNs) revealed lower concentrations compared to peripheral blood levels suggesting poor drug penetration properties. Our current study is an attempt to understand this poor anti-retroviral drug penetration inside lymph node lobules through integrating known pharmacokinetic and pharmacodynamic (PK/PD) parameters of the anti-retroviral drugs into a spatial model of reaction and transport dynamics within a solid lymph node lobule. Simulated drug penetration values were compared against experimental results whenever available or matched with data that is available for other drugs in a similar class. Our integrated spatial dynamics pharmacokinetic model reproduced the experimentally observed exclusion of antivirals from lymphoid sites. The strongest predictor of drug exclusion from the lymphoid lobule, independent of drug class, was lobule size; large lobules (high inflammation) exhibited high levels of drug exclusion. PK/PD characteristics associated with poor lymphoid penetration include high cellular uptake rates and low intracellular half-lives. To determine whether this exclusion might lead to ongoing replication, target CD4+ T cell, infected CD4+ T cell, free virus, and intracellular IC50 values of anti-retroviral drugs were incorporated into the model. Notably, for median estimates of PK/PD parameters and lobule diameters consistent with low to moderate inflammation, the model predicts no ongoing viral replication, despite substantial exclusion of the drugs from the lymphoid site. Monte-Carlo studies drawn from the prior distributions of the PK/PD parameters predicts increases in site-specific HIV replication in a small fraction of the patient population for lobule diameters greater than 0.2 mm; this fraction increases as the site diameter/ inflammation level increases. The model shows that cART consisting of two nRTIs and one PI is the most likely treatment combination to support formation of a sanctuary site, a finding that is consistent with clinical observations.

Copyright © 2020 Jagarapu, Piovoso and Zurakowski.