ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤をX線放射線増感剤として設計して子宮頸がんの放射線抵抗性を逆転させる

Designing Dihydrofolate Reductase Inhibitors as X-ray Radiosensitizers to Reverse Radioresistance of Cervical Cancer.

• Yuanwei Liang
• Delong Zeng
• Yuanyuan You
• Bin Ma
• Xiaoling Li
• Tianfeng Chen

抄録

婦人科系悪性腫瘍の一つである子宮頸がんの治療には、X線放射線治療が広く用いられている。しかし、治療効果は不明確な傾向にある。その大きな理由の一つとして、ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）遺伝子の増幅によりDHFR活性が上昇し、治療効果が減衰することが挙げられる。この問題を解決するために、放射線治療増感剤としてメトトレキサート（MTX）類似体に由来する一連のDHFR阻害剤を合成した。活性スクリーニングの結果、DHFR活性に対して最も優れた抑制効果を示すことが明らかになった。また、X線治療（4Gy）との併用により、X線単独よりも子宮頸がん細胞に対して顕著な抗増殖活性を示し、MTXよりも高い選択性と放射線増感作用を示した。In vitro実験では、+X線はSub-G1集団の増加やカスパーゼ3、8、9の活性化によって明らかになったように、細胞のアポトーシスを有意に誘導することが示された。in vivoでの抗腫瘍効果は、X線の存在下では、腫瘍の増殖を効果的に抑制し、明らかな副作用を引き起こさないことが示された。結論として、DHFR阻害剤として、放射線治療によって誘発される放射線抵抗性の問題を逆転させることに成功し、治療効果を大幅に促進した。さらなる研究開発に値する腫瘍治療の有望な候補である。本研究は、DHFR阻害剤が子宮頸がん治療における有望な放射線増感剤として開発される可能性があることを明確に示しており、今後の臨床応用に向けて、DHFR阻害剤の活性と可能性を高めるためのさらなる研究が望まれる。

X-ray radiotherapy has been widely used in the treatment of cervical cancer, a common gynecologic malignant tumor. However, the therapeutic efficacy tends to be indistinctive. One major reason for this is amplification of the dihydrofolate reductase (DHFR) gene, which causes an increase in DHFR activity and attenuation of the treatment effect. To solve this problem, we synthesized a series of DHFR inhibitors derived from methotrexate (MTX) analogues as radiotherapy sensitizers. Activity screening revealed that compound exerted the best inhibitory effect toward DHFR activity. In combination with X-ray radiotherapy (4 Gy), showed much more prominent antiproliferative activity on cervical cancer cells than or X-rays alone and revealed higher selectivity and radiosensitization than MTX. In vitro experiments showed that + X-rays significantly induced cell apoptosis, as revealed by the increase in the Sub-G1 population and activation of caspase 3, 8, and 9. The in vivo antitumor effect demonstrated that in the presence of X-rays, effectively suppressed tumor growth and did not cause obvious side effects. In conclusion, as a DHFR inhibitor, successfully reversed the radioresistance problem induced by radiotherapy and greatly promoted the therapeutic effect. This is a promising candidate for tumor treatment that deserves further research and development. This study clearly demonstrates that DHFR inhibitors could be developed as promising radiosensitizers in the treatment of cervical cancer and that further research to improve their activity and potential in future clinical use is deserved.

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