ムコ多糖症 IVA の新規薬理学的シャペロンとしてのブロモクリプチン A

Bromocriptine as a Novel Pharmacological Chaperone for Mucopolysaccharidosis IV A.

• Sergio Olarte-Avellaneda
• Jacobo Cepeda Del Castillo
• Andrés Felipe Rojas-Rodriguez
• Oscar Sánchez
• Alexander Rodríguez-López
• Diego A Suárez García
• Luz Mary Salazar Pulido
• Carlos J Alméciga-Díaz

抄録

ムコ多糖症IVA（MPS IVA）は、アセチルガラクトサミン-6-硫酸スルファターゼ（GALNS）という酵素をコードする遺伝子の変異によって引き起こされるリソソソーム蓄積疾患であり、ケラタン硫酸（KS）やコンドロイチン-6-硫酸のリソソソーム蓄積を引き起こします。本研究では、MPS IVAの新規PCとしてブロモクリプチン（BC）を同定し、特徴付けた。BCはバーチャルスクリーニングにより同定され、KSと同様の構造でGALNSの活性空洞内にドッキングされると予測された。BCは、天然のGALNS基質として予測されていたものと同様の残基と相互作用した。しかし、HEK293細胞で産生されたhrGALNSの活性は最大1.48倍まで増加した。BCはMPS IVA線維芽細胞におけるGALNS活性を増加させ、リソソソーム量を減少させた。以上の結果から、BCはMPS IVAの新規PCとしての可能性を示しており、本疾患の治療法としてのPCの確立に貢献している。

Mucopolysaccharidosis IVA (MPS IVA) is a lysosomal storage disease caused by mutations in the gene encoding for the enzyme -acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase (GALNS), leading to lysosomal accumulation of keratan sulfate (KS) and chondroitin-6-sulfate. In this study, we identified and characterized bromocriptine (BC) as a novel PC for MPS IVA. BC was identified through virtual screening and predicted to be docked within the active cavity of GALNS in a similar conformation to that observed for KS. BC interacted with similar residues to those predicted for natural GALNS substrates. inhibitory assay showed that BC at 50 μM reduced GALNS activity up to 30%. However, the activity of hrGALNS produced in HEK293 cells was increased up to 1.48-fold. BC increased GALNS activity and reduced lysosomal mass in MPS IVA fibroblasts in a mutation-dependent manner. Overall, these results show the potential of BC as a novel PC for MPS IVA and contribute to the consolidation of PCs as a potential therapy for this disease.

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