カテプシンK欠乏症は高齢マウスの虚血誘発性血管新生を阻害する

Cathepsin K Deficiency Impaired Ischemia-Induced Neovascularization in Aged Mice.

• Xueling Yue
• Haiying Jiang
• Ying Xu
• Manli Xia
• Xian-Wu Cheng

抄録

背景:

老化は心血管疾患の主要な危険因子である。システインプロテアーゼ・カテプシンK（CatK）は血管新生のプロセスに関与しているが、加齢中の血管形成における個々のCatKの正確な役割は十分に理解されていない。

Background: Aging is a major risk factor for cardiovascular disease. Cysteine protease cathepsin K (CatK) has been implicated in the process of angiogenesis, but the exact roles of individual CatK in vessel formation during aging are poorly understood.

方法と結果:

虚血誘発血管新生におけるCatKの役割を明らかにするために、我々は後肢虚血モデルを野生型(CatK)マウスとCatK欠損型(CatK)マウスの高齢化に適用した。レーザードップラー血流解析の結果、高齢化したCatKマウスでは虚血/正常血流比の回復がフォローアップ期間中に障害されていることが明らかになった。術後14日目には、CatK欠損は毛細血管形成も障害していた。CatK欠損は、虚血筋および骨髄由来のc-Kit細胞において、切断されたNotch1、phospho-Akt、および/または血管内皮増殖因子（VEGF）タンパク質のレベルを低下させた。フローサイトメトリー解析により、CatK欠損は、虚血性血管系と同様に末梢血中の内皮前駆細胞（EPC）様CD31/c-Kit細胞の数を減少させることが明らかになった。また、CatKは高齢化したマウスにおいて、骨由来のc-Kit細胞機能（遊走、浸潤、増殖、尿細管形成）を低下させることを明らかにした。これらの結果から、加齢に伴いCD31/c-Kit細胞の産生・動員が減少し、虚血誘発性血管新生が障害されていることが明らかになった。

Methods and Results: To study the putative role of CatK in ischemia-induced angiogenesis, we applied a hindlimb ischemia model to aged wild-type (CatK) and CatK-deficient (CatK) mice. A serial laser Doppler blood-flow analysis revealed that the recovery of the ischemic/normal blood-flow ratio in the aged CatKmice was impaired throughout the follow-up period. On postoperative day 14, CatK deficiency had also impaired capillary formation. CatK deficiency reduced the levels of cleaved Notch1, phospho-Akt, and/or vascular endothelial growth factor (VEGF) proteins in the ischemic muscles and bone marrow-derived c-Kit cells. A flow cytometry analysis revealed that CatK deficiency reduced the numbers of endothelial progenitor cell (EPC)-like CD31/c-Kit cells in the peripheral blood as well as the ischemic vasculature. In vitro experiments, CatK impaired bone-derived c-Kit cellular functions (migration, invasion, proliferation, and tubulogenesis) in aged mice. Our findings demonstrated that aging impaired the ischemia-induced angiogenesis associated with the reductions of the production and mobilization of CD31/c-Kit cells in mice.

結論:

これらの知見は、高齢化したCatKマウスにおける虚血誘発性新生血管化の障害の少なくとも一部は、高齢化に伴うNotch1シグナル活性化の障害と関連したEPC動員の減少と血管内への細胞のホーミングに起因していることを明らかにした。

Conclusions: These findings established that the impairment of ischemia-induced neovascularization in aged CatK mice is due, at least in part, to the reduction of EPC mobilization and the homing of the cells into vasculature that is associated with the impairment of Notch1 signaling activation at advanced ages.

Copyright © 2020 Xueling Yue et al.