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致死性サイトカイン放出症候群における"小"腸管免疫病理は"大きな"役割を果たし、インターフェロン-γ、IL-17A、およびヤヌスキナーゼ阻害剤によるその調節
"Small" Intestinal Immunopathology Plays a "Big" Role in Lethal Cytokine Release Syndrome, and Its Modulation by Interferon-γ, IL-17A, and a Janus Kinase Inhibitor.
PMID: 32676080 PMCID: PMC7333770. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01311.
抄録
キメラ抗原受容体T細胞（CART）療法、特定のT細胞拮抗抗体の投与、免疫チェックポイント阻害剤。重症急性呼吸器症候群-コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によるコロナウイルス疾患2019（COVID-19）と、ブドウ球菌スーパーアンチゲンと同様に溶連菌によるトキシックショック症候群（TSS）は、1つの共通の合併症、すなわち多臓器不全（MOD）を伴うT細胞駆動型サイトカイン放出症候群（CRS）を共有している。特定の臓器の機能不全がCRSの重症度に有意に寄与するかどうかは不明である。また、特定のサイトカインやシグナル伝達経路が、他の経路と比較して、MODを促進する上でより病原性の高い役割を果たしているかどうかもわかっていません。その結果、現在までにCRSに対する特異的な治療法はなく、対症療法的に臓器機能の低下をサポートし、血圧を維持するための管理のみが行われています。そこで、我々は、ヒトのCRSに近いHLA-DR3トランスジェニックマウスを用いたスーパーアンチゲン誘発性CRSモデルを用いて、CRSの免疫機構を解明し、新規CRS治療法を検証しました。このモデルを用いて、(i)CRSは数時間以内に全身のTh1/Th2/Th17/Th22型サイトカインのレベルが急速に上昇し、その後急速に低下することを明らかにしました。(ii) 多臓器が影響を受けているにもかかわらず、小腸免疫病理学的にはCRSの死亡率の主な原因となっている。(iii) IFN-γ欠損症は小腸病理を減衰させることで致死的CRSから有意に保護されたが、IL-17A欠損症は小腸病理を増強させることで死亡率を有意に増加させた。(iv)小腸組織のRNA配列解析から、IFN-γ-STAT1が駆動する炎症性経路とプロアポトーシス分子の発現亢進および細胞外マトリックスの分解がCRSにおける小腸病理に寄与していることが示唆された。これらの経路は、IL-17A欠損によりさらに増強され、IFN-γを欠損したマウスでは有意にダウンレギュレーションされた。(v)選択的JAK-1/2阻害剤であるRuxolitinibは、SAg誘発性T細胞活性化、サイトカイン産生、および小腸病理を減少させ、それによりWTマウスおよびIL-17A欠損HLA-DR3マウスの両方において致死的CRSから完全に保護した。全体として、IFN-γ-JAK-STAT駆動経路は、T細胞駆動型CRSにおける致死的小腸免疫病理に寄与している。
Chimeric antigen receptor T cell (CART) therapy, administration of certain T cell-agonistic antibodies, immune check point inhibitors, coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and Toxic shock syndrome (TSS) caused by streptococcal as well as staphylococcal superantigens share one common complication, that is T cell-driven cytokine release syndrome (CRS) accompanied by multiple organ dysfunction (MOD). It is not understood whether the failure of a particular organ contributes more significantly to the severity of CRS. Also not known is whether a specific cytokine or signaling pathway plays a more pathogenic role in precipitating MOD compared to others. As a result, there is no specific treatment available to date for CRS, and it is managed only symptomatically to support the deteriorating organ functions and maintain the blood pressure. Therefore, we used the superantigen-induced CRS model in HLA-DR3 transgenic mice, that closely mimics human CRS, to delineate the immunopathogenesis of CRS as well as to validate a novel treatment for CRS. Using this model, we demonstrate that (i) CRS is characterized by a rapid rise in systemic levels of several Th1/Th2/Th17/Th22 type cytokines within a few hours, followed by a quick decline. (ii) Even though multiple organs are affected, small intestinal immunopathology is the major contributor to mortality in CRS. (iii) IFN-γ deficiency significantly protected from lethal CRS by attenuating small bowel pathology, whereas IL-17A deficiency significantly increased mortality by augmenting small bowel pathology. (iv) RNA sequencing of small intestinal tissues indicated that IFN-γ-STAT1-driven inflammatory pathways combined with enhanced expression of pro-apoptotic molecules as well as extracellular matrix degradation contributed to small bowel pathology in CRS. These pathways were further enhanced by IL-17A deficiency and significantly down-regulated in mice lacking IFN-γ. (v) Ruxolitinib, a selective JAK-1/2 inhibitor, attenuated SAg-induced T cell activation, cytokine production, and small bowel pathology, thereby completely protecting from lethal CRS in both WT and IL-17A deficient HLA-DR3 mice. Overall, IFN-γ-JAK-STAT-driven pathways contribute to lethal small intestinal immunopathology in T cell-driven CRS.
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