ナビトクラックスはアンジオテンシンⅡ誘発性心不全を抑制する

The senolytic agent navitoclax inhibits angiotensin II-induced heart failure in mice Navitoclax inhibits heart failure.

• Kangni Jia
• Yang Dai
• Ao Liu
• Xiang Li
• Liqun Wu
• Lin Lu
• Yangyang Bao
• Qi Jin

抄録

ナビトクラックスは，センソリック薬の一種であるが，センソリック薬の一種であるナビトクラックスは，センソリック細胞を選択的に除去する作用がある．本研究では，アンジオテンシンⅡ（Ang II）誘発性心不全マウスの治療におけるナビトク ラックスの治療効果を評価することを目的とした．Ang II 誘発性心不全マウスに Navitoclax またはビヒクルを投与した．ナビトグラックス投与前後の心機能および電気生理学的評価を行った。心筋組織の形態変化、線維化、炎症反応を含む心臓リモデリングを解析した。ナビトク ラックスの細胞効果は、in vitroで分離された初代心筋細胞および心筋線維芽細胞で検証された。マウスの心エコー検査では、navitoclaxは左室駆出率を改善することで心機能障害を改善した（ビヒクル：45.88±2.19％、navitoclax：54.70±1.65％、p<0.01）。心臓電気生理学的試験において、ナビトグラックスは伝導速度を増加させ（ビヒクル：1.37±0.05mm/ms、ナビトグラックス：1.69±0.08mm/ms、p<0.05）、プログラム電気刺激により誘発される心室頻脈性不整脈の感受性を低下させた。病理組織学的染色、免疫蛍光、ウエスタンブロッティング検査の結果、ナヴィトクラックスはAng II誘発性心筋線維化、肥大、炎症反応を改善した。さらに、ナビトク ラックスはアポトーシスを誘導することにより、老化細胞を除去した。このことから、ナビトク ラックスは心不全マウスにおいて、心筋線維化、肥大、炎症を減少させることで、心機能と電気生理学的特性を改善した。駆出率の低下した心不全患者においては、心筋細胞の薬理学的クリアランスが治療法として有効であると考えられる。

Navitoclax, which is a type of senolytic drug, selectively eliminates senescent cells. This study aimed to evaluate the therapeutic potential of navitoclax in treatment of angiotensin II (Ang II)-induced heart failure in mice. Navitoclax or vehicle was administrated in mice with Ang II-induced heart failure. Cardiac function and electrophysiology were assessed before and after administration of navitoclax. Cardiac remodeling, including morphological changes, fibrosis, and inflammatory responses, were analyzed in myocardial tissue. Cellular effects of navitoclax were validated in isolated primary cardiomyocytes and cardiac fibroblasts in vitro. Echocardiography of mice showed that navitoclax improved cardiac dysfunction by improving the left ventricular ejection fraction (vehicle: 45.88±2.19%; navitoclax: 54.70±1.65%, p<0.01). In cardiac electrophysiological testing, navitoclax increased conduction velocity (vehicle: 1.37±0.05 mm/ms; navitoclax: 1.69±0.08 mm/ms, p<0.05) and decreased susceptibility to ventricular tachyarrhythmia induced by programmed electrical stimulation. Histopathological staining, immunofluorescence, and western blotting examinations showed that navitoclax ameliorated Ang II-induced cardiac fibrosis, hypertrophy, and the inflammatory response. Moreover, navitoclax eliminated senescent cells by inducing apoptosis. Therefore, navitoclax improved cardiac function and electrophysiological characteristics via decreasing cardiac fibrosis, hypertrophy, and inflammation in mice with heart failure. Pharmacological clearance of senescent cells may be a potential therapeutic approach in heart failure with reduced ejection fraction.