新しいVIM-RET融合による唾液腺分泌癌の分子スペクトルの拡大

Expanding the Molecular Spectrum of Secretory Carcinoma of Salivary Glands With a Novel VIM-RET Fusion.

• Alena Skálová
• Martina Banečkova
• Lester D R Thompson
• Nikola Ptáková
• Todd M Stevens
• Luka Brcic
• Martin Hyrcza
• Michael Michal
• Roderick H W Simpson
• Thalita Santana
• Michal Michal
• Tomas Vaněček
• Ilmo Leivo

抄録

背景:

もともと乳腺類似SCとして記述されていた分泌腺癌（SC）は、ETV6-NTRK3遺伝子融合をもたらす再発性t(12;15)(p13;q25)転座によって特徴づけられる、優勢な低悪性度唾液腺新生物である。最近、代替型ETV6-RET、ETV6-MAML3、およびETV6-MET融合が、古典的なETV6-NTRK3融合転写物を欠くが、ETV6遺伝子再配列を保持している低悪性度唾液腺新生物のサブセットで発見された。

BACKGROUND: Secretory carcinoma (SC), originally described as mammary analogue SC, is a predominantly low-grade salivary gland neoplasm characterized by a recurrent t(12;15)(p13;q25) translocation, resulting in ETV6-NTRK3 gene fusion. Recently, alternative ETV6-RET, ETV6-MAML3, and ETV6-MET fusions have been found in a subset of SCs lacking the classic ETV6-NTRK3 fusion transcript, but still harboring ETV6 gene rearrangements.

デザイン:

典型的な組織形態と免疫プロファイルを示す49例のSCをFusionPlex Solid Tumor kit (ArcherDX)を用いた次世代シーケンシングで解析した。また、49例のSCの全症例について、蛍光in situハイブリダイゼーションによるETV6、RET、NTRK3破断、および逆転写ポリメラーゼ連鎖反応を用いた共通のETV6-NTRK3融合の検査を行った。

DESIGN: Forty-nine cases of SC revealing typical histomorphology and immunoprofile were analyzed by next-generation sequencing using the FusionPlex Solid Tumor kit (ArcherDX). All 49 cases of SC were also tested for ETV6, RET, and NTRK3 break by fluorescence in situ hybridization and for the common ETV6-NTRK3 fusions using reverse transcription polymerase chain reaction.

結果:

調査した49例のうち、耳下腺に37例（76％）、顎下腺に7例（14％）、小唾液腺に2例（4％）、鼻粘膜、顔面皮膚、甲状腺に各1例（2％）が発生した。唾液腺癌は男性に多く診断された（27/49例；55％）。診断時の年齢は15歳から80歳まで様々で、平均年齢は49.9歳であった。分子解析では、40例（82％）が古典的なETV6-NTRK3融合を示したが、9例（18％）は別の融合を示した。ETV6-NTRK3融合陰性の9例のうち、8例はETV6-RET融合を呈した。耳下腺に残った1例では、次世代シークエンス解析により、新規のVIM-RET融合転写物が同定された。さらに、顎下腺で再発した高悪性度症例1例では、ETV6-NTRK3とMYB-SMR3Bの両方の融合転写産物が陽性であった。

RESULTS: Of the 49 cases studied, 37 (76%) occurred in the parotid gland, 7 (14%) in the submandibular gland, 2 (4%) in the minor salivary glands, and 1 (2%) each in the nasal mucosa, facial skin, and thyroid gland. SCs were diagnosed more frequently in males (27/49 cases; 55%). Patients' age at diagnosis varied from 15 to 80 years, with a mean age of 49.9 years. By molecular analysis, 40 cases (82%) presented the classic ETV6-NTRK3 fusion, whereas 9 cases (18%) revealed an alternate fusion. Of the 9 cases negative for the ETV6-NTRK3 fusion, 8 cases presented with ETV6-RET fusion. In the 1 remaining case in the parotid gland, next-generation sequencing analysis identified a novel VIM-RET fusion transcript. In addition, the analysis indicated that 1 recurrent high-grade case in the submandibular gland was positive for both ETV6-NTRK3 and MYB-SMR3B fusion transcripts.

結論:

我々の研究では、RET標的治療の恩恵を受ける可能性のある耳下腺SC患者1名にVIM-RET融合体を発見したことが新しい発見であった。さらに、再発高悪性度症例1例は、ETV6-NTRK3とMYB-SMR3Bという2つの異なる融合体を保有していることが示された。この拡大された分子スペクトルは、SCの発がんに関する新たな知見を提供し、また、ETV6以外の5'融合パートナーを持つSC関連転座としては初めてのものであるため、分子診断に重要な意味を持つものである。この知見は、SCの定義をさらに拡大すると同時に、適切な標的治療法を選択する上で重要な意味を持つものである。

CONCLUSIONS: A novel finding in our study was the discovery of a VIM-RET fusion in 1 patient with SC of the parotid gland who could possibly benefit from RET-targeted therapy. In addition, 1 recurrent high-grade case was shown to harbor 2 different fusions, namely, ETV6-NTRK3 and MYB-SMR3B. The expanded molecular spectrum provides a novel insight into SC oncogenesis and carries important implications for molecular diagnostics, as this is the first SC-associated translocation with a non-ETV6 5' fusion partner. This finding further expands the definition of SC while carrying implications for selecting the appropriate targeted therapy.