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グルタミン拮抗薬JHU-083は海馬の異常なグルタミナーゼ活性を正常化し、APOE4マウスの認知機能を改善する
Glutamine Antagonist JHU-083 Normalizes Aberrant Hippocampal Glutaminase Activity and Improves Cognition in APOE4 Mice.
PMID: 32675407 DOI: 10.3233/JAD-190588.
抄録
背景:
高齢化社会の到来を考えると、アルツハイマー病（AD）の効果的な治療法を特定することは非常に重要です。
BACKGROUND: Given the emergent aging population, the identification of effective treatments for Alzheimer's disease (AD) is critical.
目的:
我々は、ヒト化APOE4ノックインマウスモデルを用いて、脳透過性グルタミンアンタゴニストであるJHU-083のAD治療効果を検討した。
OBJECTIVE: We investigated the therapeutic efficacy of JHU-083, a brain-penetrable glutamine antagonist, in treating AD using the humanized APOE4 knock-in mouse model.
方法:
APOE4ノックインマウスの成体海馬から分離したBV2細胞と一次ミクログリアを用いて細胞培養試験を行い、LPS誘導性グルタミナーゼ（GLS）活性と炎症性マーカーに対するJHU-083投与の効果を評価しました。6ヶ月齢のAPOE4ノックインマウスにJHU-083またはビヒクルを週3回/週3回経口投与し、4～5ヶ月間、Barnes迷路を用いて認知機能を評価しました。また、放射線標識GLS酵素活性測定法を用いて脳内での標的の関与を確認し、電気生理学、消化管組織学、血液化学、CBC分析を行い、JHU-083の忍容性を評価した。
METHODS: Cell culture studies were performed using BV2 cells and primary microglia isolated from hippocampi of adult APOE4 knock-in mice to evaluate the effect of JHU-083 treatment on LPS-induced glutaminase (GLS) activity and inflammatory markers. Six-month-old APOE4 knock-in mice were administered JHU-083 or vehicle via oral gavage 3x/week for 4-5 months and cognitive performance was assessed using the Barnes maze. Target engagement in the brain was confirmed using a radiolabeled GLS enzymatic activity assay, and electrophysiology, gastrointestinal histology, blood chemistry, and CBC analyses were conducted to evaluate the tolerability of JHU-083.
結果:
JHU-083は、APOE4ノックインADマウスから分離した培養BV2細胞および一次ミクログリアにおいて、LPSを介したGLS活性、nitic oxide遊離、および炎症性サイトカイン産生の増加を抑制した。また、APOE4ノックインマウスにJHU-083を慢性的に投与すると、海馬依存性のバーンズ迷路の性能が改善された。また、APOE4マウスの死後解析では、海馬のCD11b+濃縮細胞においてGLS活性が年齢をマッチさせた対照細胞に比べて増加していたが、JHU-083投与により完全に正常化されたことが明らかになった。JHU-083の忍容性は良好であり、体重減少効果やあからさまな行動変化は認められなかった。末梢神経機能、胃腸組織病理学、およびCBC/臨床化学パラメータはすべて、慢性的なJHU-083治療によって影響を受けなかった。
RESULTS: JHU-083 inhibited the LPS-mediated increases in GLS activity, nitic oxide release, and pro-inflammatory cytokine production in cultured BV2 cells and primary microglia isolated from APOE4 knock-in AD mice. Chronic treatment with JHU-083 in APOE4 mice improved hippocampal-dependent Barnes maze performance. Consistent with the cell culture findings,postmortem analyses of APOE4 mice showed increased GLS activity in hippocampal CD11b+ enriched cells versus age-matched controls, which was completely normalized by JHU-083 treatment. JHU-083 was well-tolerated, showing no weight loss effect or overt behavioral changes. Peripheral nerve function, gastrointestinal histopathology, and CBC/clinical chemistry parameters were all unaffected by chronic JHU-083 treatment.
結論:
これらの結果から、JHU-083による海馬グルタミナーゼのアップレギュレーションを抑制することは、ADの新たな治療法であることが示唆されました。
CONCLUSION: These results suggest that the attenuation of upregulated hippocampal glutaminase by JHU-083 represents a new therapeutic strategy for AD.