アシュケナージ・ユダヤ人に優勢なまれなTP53突然変異は、複数の癌のリスクをもたらします

A rare TP53 mutation predominant in Ashkenazi Jews confers risk of multiple cancers.

• Jacquelyn Powers
• Emilia M Pinto
• Thibaut Barnoud
• Jessica C Leung
• Tetyana Martynyuk
• Andrew V Kossenkov
• Aaron H Phillips
• Heena Desai
• Ryan Hausler
• Gregory Kelly
• Anh N Le
• Marilyn M Li
• Suzanne P MacFarland
• Louise C Pyle
• Kristin Zelley
• Katherine L Nathanson
• Susan M Domchek
• Thomas P Slavin
• Jeffrey N Weitzel
• Jill E Stopfer
• Judy E Garber
• Vijai Joseph
• Kenneth Offit
• Jill S Dolinsky
• Stephanie Gutierrez
• Kelly McGoldrick
• Fergus J Couch
• Brooke Levin
• Morris C Edelman
• Carolyn Fein Levy
• Sheri L Spunt
• Richard W Kriwacki
• Gerard P Zambetti
• Raul C Ribeiro
• Maureen E Murphy
• Kara N Maxwell

抄録

TP53 の生殖細胞変異は、まれな高浸透性癌症候群である Li Fraumeni Syndrome (LFS) の原因となる。ここで我々は、複数の晩発型LFSスペクトラム癌を持つ家族において、まれなTP53四量体化ドメインミスセンス変異c.1000G>C;p.G334Rを同定した。20例のc.1000G>Cプロブンドと1例のc.1000G>Aプロブンドが同定され、利用可能な腫瘍はTP53の二重体細胞不活性化を示した。家族の大部分はアシュケナージ系ユダヤ人であり、TP53 c.1000G>C対立遺伝子は一般的に遺伝する17番染色体13p13.1のハプロタイプに認められた。p.G334R対立遺伝子を一過性にトランスフェクションすると、コロニー抑制アッセイにおいて軽度の欠損が認められた。TP53正常株と比較したインデックスファミリー由来のリンパ芽細胞株は、古典的なp53標的遺伝子の活性化が維持される一方で、p53標的遺伝子のサブセット（PCLO、PLTP、PLXNB3およびLCN15を含む）は、Nutlin-3aで処理した場合に欠損したトランザクティベーションを示すことが示された。構造解析により、G334R変異体四量体の熱的不安定性が示され、G334R変異体タンパク質は変異体コンフォメーションの優位性が増加していた。古典的なLFSコホートと比較した臨床症例レビューでは、小児副腎皮質腫瘍と他のLFS構成癌の発生率は類似していたが、後者では発症年齢が著しく遅くなっていた。我々のデータは、TP53 c.1000G>C;p.G334Rがアシュケナージ系ユダヤ人に優勢に見られ、p53機能に軽度の欠陥を生じ、低浸透性のLi Fraumeni症候群を引き起こすことを示している。

Germline mutations in TP53 cause a rare high penetrance cancer syndrome, Li Fraumeni Syndrome (LFS). Here we identified a rare TP53 tetramerization domain missense mutation, c.1000G>C;p.G334R, in a family with multiple late-onset LFS-spectrum cancers. Twenty additional c.1000G>C probands and one c.1000G>A proband were identified, and available tumors showed biallelic somatic inactivation of TP53. The majority of families were of Ashkenazi Jewish descent, and the TP53 c.1000G>C allele was found on a commonly inherited Chromosome 17p13.1 haplotype. Transient transfection of the p.G334R allele conferred a mild defect in colony suppression assays. Lymphoblastoid cell lines from the index family in comparison to TP53 normal lines showed that while classical p53 target gene activation was maintained, a subset of p53 target genes (including PCLO, PLTP, PLXNB3 and LCN15) showed defective transactivation when treated with Nutlin-3a. Structural analysis demonstrated thermal instability of the G334R mutant tetramer, and the G334R mutant protein showed increased preponderance of mutant conformation. Clinical case review in comparison to classic LFS cohorts demonstrated similar rates of pediatric adrenocortical tumors and other LFS component cancers, but the latter at significantly later ages of onset. Our data show that TP53 c.1000G>C;p.G334R is found predominantly in Ashkenazi Jewish individuals, causes a mild defect in p53 function, and leads to low penetrance Li Fraumeni Syndrome.

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