急性移植片対宿主病における内皮の損傷と機能不全

Endothelial damage and dysfunction in acute graft-versus-host disease.

• Steffen Cordes
• Zeinab Mokhtari
• Maria Bartosova
• Sarah Mertlitz
• Katarina Riesner
• Yu Shi
• Jörg Mengwasser
• Martina Kalupa
• Aleixandria McGeary
• Johanna Schleifenbaum
• Jens Schrezenmeier
• Lars Bullinger
• Maribel Diaz-Ricart
• Marta Palomo
• Enric Carrreras
• Gernot Beutel
• Claus Peter Schmitt
• Andreas Beilhack
• Olaf Penack

抄録

急性移植片対宿主病（aGVHD）の発症や重症化には，内皮機能障害や損傷が関与している可能性が臨床研究から示唆されている．そこで我々は，重症の急性移植片対宿主病患者の十二指腸および大腸粘膜生検において，アポトーシスCasp3+血管の割合が増加していることを明らかにした．また、マウスの実験的aGVHDでは、内皮タイトジャンクション蛋白質の発現低下に伴う内皮周皮細胞の被覆率の低下が認められ、aGVHD対象臓器での内皮漏出が増加していることがわかった。腸管 aGVHD の間、大腸の血管構造は構造的に変化し、血管の分岐と血管径の増加に反映された。最近のデータでは、内皮関連因子とステロイド難治性aGVHD（SR-aGVHD）との関連性が示されているため、我々はSR-aGVHDのヒト生検およびマウス組織を解析した。その結果、組織の損傷は広範囲に及んだが、標的臓器への反応性T細胞の浸潤は低レベルであり、T細胞に依存しないSR-aGVHDの治療戦略の根拠となることがわかった。その結果、我々は、内皮保護作用を有するPDE5阻害剤シルデナフィルをin vitroで試験し、アポトーシスを減少させ、内皮細胞の代謝活性を改善した。その結果、シルデナフィルを投与することで、実験的にSR-aGVHDの生存率が向上し、標的臓器の損傷が減少した。我々の結果は、aGVHDにおける血管系の広範な損傷、構造変化、機能不全を示している。内皮保護剤による治療介入は、現在の抗炎症治療を補完するSR-aGVHDに対する魅力的なアプローチである。

Clinical studies suggested that endothelial dysfunction and damage could be involved in the development and severity of acute graft-versus-host disease (aGVHD). Accordingly, we found increased percentage of apoptotic Casp3+ blood vessels in duodenal and colonic mucosa biopsies of patients with severe aGVHD. In murine experimental aGVHD, we detected severe microstructural endothelial damage and reduced endothelial pericyte coverage accompanied by reduced expression of endothelial tight junction proteins leading to increased endothelial leakage in aGVHD target organs. During intestinal aGVHD, colonic vasculature structurally changed, reflected by increased vessel branching and vessel diameter. Because recent data demonstrated an association of endothelium-related factors and steroid refractory aGVHD (SR-aGVHD), we analyzed human biopsies and murine tissues from SR-aGVHD. We found extensive tissue damage but low levels of alloreactive T cell infiltration in target organs, providing the rationale for T-cell independent SR-aGVHD treatment strategies. Consequently, we tested the endothelium-protective PDE5 inhibitor sildenafil, which reduced apoptosis and improved metabolic activity of endothelial cells in vitro. Accordingly, sildenafil treatment improved survival and reduced target organ damage during experimental SR-aGVHD. Our results demonstrate extensive damage, structural changes, and dysfunction of the vasculature during aGVHD. Therapeutic intervention by endothelium-protecting agents is an attractive approach for SR-aGVHD complementing current anti-inflammatory treatment options.

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