がん免疫療法のための従来の樹状細胞機能の完全なレパートリーを利用する

Harnessing the Complete Repertoire of Conventional Dendritic Cell Functions for Cancer Immunotherapy.

• Lukas Amon
• Lukas Hatscher
• Lukas Heger
• Diana Dudziak
• Christian H K Lehmann

抄録

チェックポイント阻害薬の登場は、がん治療に革命をもたらした。しかし、過去10年間の研究では、T細胞の機能を強化するだけでは、すべての人の悪性腫瘍と戦うのに十分ではないかもしれないことが示唆されている。樹状細胞（DC）は自然免疫系の一部であるだけでなく、適応免疫のジェネラルでもあり、耐容性や免疫原性のあるT細胞応答を自発的に誘導する役割を果たしている。したがって、DCとT細胞を並行して扱うコンビナトリアルアプローチは、患者全体でより高い反応率を達成するための魅力的な戦略である。しかし、そのためには、DC、T細胞、他の免疫細胞、腫瘍細胞のダイナミックな相互作用に関する深い知識が必要である。ここでは、マウスとヒトに存在するDCサブセットを要約し、異なるサブセットと種の間で保存され、発散する特徴を強調する。これにより、DCのセンチネル機能、DC:T細胞界面での感知された環境の翻訳から、その結果として生じる特殊化されたT細胞エフェクターモジュールまで、DCの機能に及ぼす腫瘍微小環境の影響に至るまで、DCの主要な機能に関与する分子プレーヤーのリソースを提供する。現在、腫瘍抗原負荷後の自己細胞治療には、ほとんどが単球由来の樹状細胞（moDC）が使用されています。しかし、一部の患者では良好な結果が得られているものの、全体的な臨床的奏効率はまだ最適なものではないのが現状です。DCの生物学の一般的な側面を切り離すことで、我々は、in vivoでのがん免疫療法の目的のために記述された経路を利用し、操作することを可能にする次世代のDCワクチンの設計のための根拠を提供します。最後に、DCをベースとしたワクチンが、悪性疾患の治療におけるチェックポイント阻害とどのように相乗効果を発揮するかについて議論する。

The onset of checkpoint inhibition revolutionized the treatment of cancer. However, studies from the last decade suggested that the sole enhancement of T cell functionality might not suffice to fight malignancies in all individuals. Dendritic cells (DCs) are not only part of the innate immune system, but also generals of adaptive immunity and they orchestrate the de novo induction of tolerogenic and immunogenic T cell responses. Thus, combinatorial approaches addressing DCs and T cells in parallel represent an attractive strategy to achieve higher response rates across patients. However, this requires profound knowledge about the dynamic interplay of DCs, T cells, other immune and tumor cells. Here, we summarize the DC subsets present in mice and men and highlight conserved and divergent characteristics between different subsets and species. Thereby, we supply a resource of the molecular players involved in key functional features of DCs ranging from their sentinel function, the translation of the sensed environment at the DC:T cell interface to the resulting specialized T cell effector modules, as well as the influence of the tumor microenvironment on the DC function. As of today, mostly monocyte derived dendritic cells (moDCs) are used in autologous cell therapies after tumor antigen loading. While showing encouraging results in a fraction of patients, the overall clinical response rate is still not optimal. By disentangling the general aspects of DC biology, we provide rationales for the design of next generation DC vaccines enabling to exploit and manipulate the described pathways for the purpose of cancer immunotherapy in vivo. Finally, we discuss how DC-based vaccines might synergize with checkpoint inhibition in the treatment of malignant diseases.