グルタチオンSトランスフェラーゼは、筋萎縮性側索硬化症のハエモデルにおける運動神経毒性を救済する

Glutathione S-Transferase Rescues Motor Neuronal Toxicity in Fly Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis.

• Sun Joo Cha
• Yeo Jeong Han
• Hyun-Jun Choi
• Hyung-Jun Kim
• Kiyoung Kim

抄録

トランザクティブレスポンスDNA結合タンパク質-43（TDP-43）は、家族性および散発性の筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態に関与している。TDP-43を介して発症したマウス、ゼブラフィッシュのALSモデルでは、運動機能の障害、神経筋接合部の欠損、運動ニューロンの欠損が見られます。現在のところ、ALSに対する有効な治療法はなく、ALSにおけるTDP-43の基礎的なメカニズムはまだ十分に理解されていません。本研究では、モデルにおけるヒトTDP-43（hTDP-43）の修飾因子を同定するために遺伝子スクリーニングを行い、グルタチオンS-トランスフェラーゼオメガ2（GstO2）がhTDP-43の神経毒性に関与していることを明らかにした。GstO2の過剰発現は、hTDP-43タンパク質発現レベルを調節することなく、神経筋接合部（NMJ）バウトンの欠損、運動ニューロン軸索の変性、および幼虫と成虫のロコモティブ活動の低下など、hTDP-43に起因する欠陥表現型を回復した。GstO2は、ALSモデルにおいてhTDP-43が産生する活性酸素種（ROS）を制御することで、神経毒性を調節した。以上の結果から、GstO2はhTDP-43に関連したALSの発症に重要な役割を果たしており、ALSの治療標的としての可能性が示唆された。

Transactive response DNA-binding protein-43 (TDP-43) is involved in the pathology of familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis (ALS). TDP-43-mediated ALS models in mice, , and zebrafish exhibit dysfunction of locomotor function, defective neuromuscular junctions, and motor neuron defects. There is currently no effective cure for ALS, and the underlying mechanisms of TDP-43 in ALS remain poorly understood. In this study, a genetic screen was performed to identify modifiers of human TDP-43 (hTDP-43) in a model, and glutathione S-transferase omega 2 (GstO2) was found to be involved in hTDP-43 neurotoxicity. GstO2 overexpressed on recovered defective phenotypes resulting from hTDP-43, including defective neuromuscular junction (NMJ) boutons, degenerated motor neuronal axons, and reduced larvae and adult fly locomotive activity, without modulating the levels of hTDP-43 protein expression. GstO2 modulated neurotoxicity by regulating reactive oxygen species (ROS) produced by hTDP-43 in the model of ALS. Our results demonstrated that GstO2 was a key regulator in hTDP-43-related ALS pathogenesis and indicated its potential as a therapeutic target for ALS.