早期生活ストレスが脳のミトコンドリア機能、モノアミンレベル、神経炎症に及ぼす性差の影響

Sex-Specific Effects of Early Life Stress on Brain Mitochondrial Function, Monoamine Levels and Neuroinflammation.

• Héctor González-Pardo
• Jorge L Arias
• Eneritz Gómez-Lázaro
• Isabel López Taboada
• Nélida M Conejo

抄録

早期生活ストレスに対する感受性とその神経生物学的相関関係には、ヒトおよび実験動物において性差が報告されています。しかし、現在の初期ストレスの動物モデルを用いた研究のほとんどは、主に男性を対象としたものである。本研究では、オスとメスのラットにおける初期ストレスの影響を類似させるために、長期母体分離(MS)パラダイムを動物モデルとして適用した。脳の局所ミトコンドリア機能、モノアミン活動、神経炎症を成人時に評価した。ミトコンドリアのエネルギー代謝は、前頭前野、背側海馬、および後頭殻核において、MS雌ではMS雄に比べて大幅に減少した。また、MS 男性では、前頭前野と海馬でセロトニン濃度が低下し、セロトニンターンオーバーが増加していましたが、MS 女性では、前頭前野と海馬の背側でセロトニンターンオーバーが増加していました。しかし、MS女性は前頭前野でドーパミンのターンオーバーが増加し、線条体ではノルエピネフリンのターンオーバーが増加したが、海馬ではドーパミンのターンオーバーが減少した。また、性差は炎症性サイトカインレベルについても認められ、MS 男性の前頭前野と海馬では TNF-αと IL-6 のレベルが上昇し、MS 女性の線条体では IL-6 のレベルが上昇していました。これらの結果は、複雑な性と脳領域特異的な長期的影響の早期生活のストレスの証拠となります。

Sex differences have been reported in the susceptibility to early life stress and its neurobiological correlates in humans and experimental animals. However, most of the current research with animal models of early stress has been performed mainly in males. In the present study, prolonged maternal separation (MS) paradigm was applied as an animal model to resemble the effects of adverse early experiences in male and female rats. Regional brain mitochondrial function, monoaminergic activity, and neuroinflammation were evaluated as adults. Mitochondrial energy metabolism was greatly decreased in MS females as compared with MS males in the prefrontal cortex, dorsal hippocampus, and the nucleus accumbens shell. In addition, MS males had lower serotonin levels and increased serotonin turnover in the prefrontal cortex and the hippocampus. However, MS females showed increased dopamine turnover in the prefrontal cortex and increased norepinephrine turnover in the striatum, but decreased dopamine turnover in the hippocampus. Sex differences were also found for pro-inflammatory cytokine levels, with increased levels of TNF-α and IL-6 in the prefrontal cortex and hippocampus of MS males, and increased IL-6 levels in the striatum of MS females. These results evidence the complex sex- and brain region-specific long-term consequences of early life stress.