本研究では、CEDを用いたヒトのDIPGキセノグラフトモデルに対するゼストホモログ2(EZH2)阻害剤の有効性を検討することを目的とした

Convection-Enhanced Delivery of Enhancer of Zeste Homolog-2 (EZH2) Inhibitor for the Treatment of Diffuse Intrinsic Pontine Glioma.

• Takahiro Sasaki
• Hiroaki Katagi
• Stewart Goldman
• Oren J Becher
• Rintaro Hashizume

抄録

背景:

びまん性内在性ポンティーングライオーマ（DIPG）は致死的な小児脳腫瘍であり、患者の大多数は初期診断後2年以内に死亡する。これらの患者の予後不良の要因には、浸潤性の性質と脳の雄大な領域における解剖学的位置が含まれており、外科的な全摘出が不可能であること、および全身的に投与される薬剤の分布を減少させる血液脳関門（BBB）の存在が含まれている。Convection-enhanced delivery (CED)は、脳内の標的部位に治療薬を直接注入する技術であり、全身毒性を伴わずに高濃度の薬剤を注入部位に送達することが可能である。

BACKGROUND: Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) is a fatal childhood brain tumor and the majority of patients die within 2 yr after initial diagnosis. Factors that contribute to the dismal prognosis of these patients include the infiltrative nature and anatomic location in an eloquent area of the brain, which precludes total surgical resection, and the presence of the blood-brain barrier (BBB), which reduces the distribution of systemically administered agents. Convection-enhanced delivery (CED) is a direct infusion technique to deliver therapeutic agents into a target site in the brain and able to deliver a high concentration drug to the infusion site without systemic toxicities.

目的:

ヒト DIPG 異種移植モデルに対する CED によるエンハンサーオブゼストホモログ-2（EZH2）阻害剤の有効性を評価する。

OBJECTIVE: To assess the efficacy of enhancer of zeste homolog-2 (EZH2) inhibitor by CED against human DIPG xenograft models.

方法:

EZH2阻害剤（EPZ-6438）の脳幹腫瘍中の濃度を液体クロマトグラフィー-質量分析法（LC/MS）で評価した。ヒトDIPG異種移植マウスを、全身投与（腹腔内）またはCED投与を用いて、EPZ-6438で処理した。頭蓋内腫瘍の成長を生物発光画像でモニターし、治療効果を動物の生存率で評価した。

METHODS: The concentration of EZH2 inhibitor (EPZ-6438) in the brainstem tumor was evaluated by liquid chromatography-mass spectrometry (LC/MS). We treated mice-bearing human DIPG xenografts with EPZ-6438 using systemic (intraperitoneal) or CED administration. Intracranial tumor growth was monitored by bioluminescence image, and the therapeutic response was evaluated by animal survival.

結果:

LC/MS分析の結果、脳幹腫瘍中のEPZ-6438の濃度は、全身投与後の血清中濃度の3.74%であった。EPZ-6438のCEDは、EPZ-6438の全身投与と比較して、腫瘍の増殖を抑制し、動物の生存期間を有意に延長した（P=.0475）。

RESULTS: LC/MS analysis showed that the concentration of EPZ-6438 in the brainstem tumor was 3.74% of serum concentration after systemic administration. CED of EPZ-6438 suppressed tumor growth and significantly extended animal survival when compared to systemic administration of EPZ-6438 (P = .0475).

結論:

我々の結果は、EZH2阻害剤のCEDがBBBをバイパスし、DIPGの治療におけるEZH2阻害剤の有効性を高めるための有望な戦略であることを示している。

CONCLUSION: Our results indicate that CED of an EZH2 inhibitor is a promising strategy to bypass the BBB and to increase the efficacy of an EZH2 inhibitor for the treatment of DIPG.

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