豚の大動脈弁に対する非侵襲的超音波治療（NIUT）の可能性と安全性

Feasibility and safety of non-invasive ultrasound therapy (NIUT) on porcine aortic valve.

• Emmanuel Messas
• Mathieu Cyril Rémond
• Guillaume Goudot
• Samuel Zarka
• Robin Penot
• Philippe Mateo
• Wojciech Kwiecinski
• Daniel Suarez Escudero
• Alain Bel
• Nathalie Ialy-Radio
• Benjamin Bertrand
• Patrick Bruneval
• Eloi Marijon
• René Spaargaren
• Mickael Tanter
• Mathieu Pernot

抄録

石灰化した大動脈弁狭窄症（CAS）は、高齢化や併存疾患と関連しているため、非侵襲的な治療が有益であると考えられています。我々は以前、開胸モデルにおいて、超音波治療（UT）が石灰化した生体補綴弁の機能を改善することを実証しました。トランスレーショナルアプリケーションとして、我々は豚の大動脈弁に対する非侵襲的超音波治療（NIUT）の経胸腔内投与と、追跡調査時の抗血栓療法の必要性を検証した。一次目的：NIUTの実現可能性と安全性。副次的な目的：治療中の副作用の発生、重症度、および1ヶ月間の経過観察。装置（Valvosoft®, Cardiawave）は、電子的に操作されるマルチエレメントトランスデューサと2次元心エコープローブで構成されている。3群の豚が大動脈弁の治療を受けた。NIUT群（第1群：n=10）、NIUTと1ヶ月間の抗血栓療法（第2群：n=5）、シャム群（第3群：n=4）であった。すべての治療を受けた豚（n=15）で実現可能性に成功し、生命を脅かすような不整脈は検出されなかった。非持続性心室頻拍（NSVT）は7頭の豚で施行中に発生した。NIUTの減少または中断により不整脈は消失した。組織病理学的には弁や周辺組織の損傷は認められず、心エコー検査では弁膜機能障害は認められなかった。副作用（RV拡張）は1頭のみであったが、治療中止後のRVは正常化し、追跡調査では後遺症は認められなかった。追跡調査では生物学的マーカーの障害や弁膜血栓症は観察されなかった。抗血栓療法は有効性を示さなかった。30日後の生存率は100％であった。我々は、in vivo、豚モデルで、大動脈弁に対する経胸腔的NIUTの実行可能性と安全性を、重篤な有害事象なしに実証した。この初めての経胸腔的NIUTの投与により、ヒトCASにおける弁機能回復のための新しい非侵襲的な弁軟化アプローチへの道が開かれることを期待している。

Calcific aortic stenosis (CAS) is associated with advanced age and comorbidities, therefore a non-invasive therapy would be beneficial. We previously demonstrated that ultrasound therapy (UT) improved calcified bioprosthetic valves function, in open chest model. For translational application, we tested Non-Invasive Ultrasound Therapy (NIUT) transthoracically on swine's aortic valves and the need of antithrombotic treatment at follow-up. Primary objective: feasibility and safety of NIUT. Secondary objectives: occurrence, severity and evolution of side effects during therapy and one-month follow-up. The device (Valvosoft®, Cardiawave) consisted of a multi-element transducer steered electronically and a 2D echocardiographic probe. Three groups of swine received treatment on aortic valves: NIUT (group 1; n=10); NIUT and one-month antithrombotic treatment (group 2; n=5); sham group (group 3; n=4). Feasibility was successfully reached in all treated swine (n=15) and no life-threatening arrhythmia were detected. Non-sustained ventricular tachycardia (NSVT) occurred during procedure in 7 swine. Decrease or interruption of NIUT ended arrhythmia. Histopathology revealed no valve or surrounding tissues damage and echocardiography no valvular dysfunction. Only one animal had side effects (RV dilatation), but the RV normalized after therapy cessation with no sequelae at follow-up. No disturbance in biological markers nor valve thrombosis were observed at follow-up. Antithrombotic treatment did not demonstrate any advantage. Survival at 30 days was 100%. We demonstrated in vivo, in swine model, feasibility and safety of transthoracic NIUT on aortic valves without serious adverse events. We expect this first-time transthoracic delivery of NIUT to pave the way to a new non-invasive approach of valve softening in human CAS to restore valve function.

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