ベンゾチアゾール部位を有するピラゾール類およびピラゾロ1,5-アピリミジン類の合成、細胞毒性、作用機序の解明

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Bioorg. Chem..2020 Jun;102:104053. S0045-2068(20)31350-X. doi: 10.1016/j.bioorg.2020.104053.Epub 2020-06-30.

ベンゾチアゾール部位を有するピラゾール類およびピラゾロ1,5-アピリミジン類の合成、細胞毒性、作用機序の解明

Synthesis, cytotoxicity of some pyrazoles and pyrazolo[1,5-a]pyrimidines bearing benzothiazole moiety and investigation of their mechanism of action.

Ebtehal M Husseiny

PMID: 32673889 DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104053.

抄録

ベンゾチアゾール部位を有するピラゾール類及びピラゾロ[1,5-a]ピリミジン類を設計・合成した。スペクトルデータ及び元素分析により化学構造を確認した。化合物9種を選択し、米国国立がん研究所(NCI)において、60のがん細胞株を対象とした単回投与試験で細胞毒性活性を評価した。その結果，化合物4および5は，ほとんどのがん細胞株に対して最も強力な増殖阻害活性を示し，増殖阻害率（GI％）はそれぞれ44.86％～84.59％，31.20％～52.36％であった。その結果、白血病CCRF-CEM、非小細胞肺癌HOP-92、肝臓癌Hep-G2の3つの感受性の高い細胞株に対して、5用量MTT比色法を用いてICを決定し、さらに検討しました。化合物4は、それぞれIC 16.34、3.45および7.79μMで、3つの試験された細胞株に対して強力な細胞毒性活性を示し、半効力、3.5倍の効力を表し、ほぼロスコビチンと同等であった。作用機序を調べるために、化合物4の細胞周期解析を行い、HOP-92細胞においてG2/M期の細胞周期停止とアポトーシスを誘導することを示した。また、これまでの結果と相関して、カスパーゼ-3の活性化を調べたところ、カスパーゼ-3の濃度が対照と比較して14倍近く上昇することが示された。また、化合物4の酵素阻害試験では、共通の抗腫瘍標的であるKDM1とCDK1に対して、それぞれIC0.096と0.078μMの有意な阻害活性を示した。

A novel series of pyrazoles and pyrazolo[1,5-a]pyrimidines bearing benzothiazole moiety were designed and synthesized. Chemical structures were confirmed by spectral data and elemental analyses. Nine compounds were selected and screened for their cytotoxic activity at the National Cancer Institute (NCI), USA against 60 cancer cell lines in a single dose assay. Compounds 4 and 5 exerted the most potent growth inhibitory activity against most cancer cell lines with growth inhibition (GI%) ranges from 44.86% to 84.59% and 31.20% to 52.36%, respectively. Consequently, they were further investigated through IC determination using five dose MTT colorimetric assay against three sensitive cell lines, leukemia CCRF-CEM, non-small cell lung cancer HOP-92 and liver cancer Hep-G2. Compound 4 exhibited potent cytotoxic activity against the three tested cell lines with IC 16.34, 3.45 and 7.79 μM, respectively representing half potency, 3.5 folds potency and nearly equipotent to roscovitine. To investigate its mechanism of action, cell cycle analysis of compound 4 was conducted and showed that it induced cell cycle arrest at G2/M phase and apoptosis in HOP-92 cells. In correlation with the previous results, caspase-3 activation was tested and illustrated elevation in its concentration by nearly 14 folds than control. Besides, enzyme inhibition assay of compound 4 was evaluated towards two common antitumor targets namely KDM1 and CDK1 showing significant inhibitory activity with IC 0.096 and 0.078 μM, respectively.