病理学的ステージIの肺腺癌（固形成分を含む）における標的RNAシークエンシングによる遺伝子発現プロファイリング

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Lung Cancer.2020 Jul;147:56-63. S0169-5002(20)30509-2. doi: 10.1016/j.lungcan.2020.06.035.Epub 2020-07-01.

病理学的ステージIの肺腺癌（固形成分を含む）における標的RNAシークエンシングによる遺伝子発現プロファイリング

Gene expression profiling by targeted RNA sequencing in pathological stage I lung adenocarcinoma with a solid component.

Yoshiteru Kidokoro
Tomohiko Sakabe
Tomohiro Haruki
Taichi Kadonaga
Kanae Nosaka
Hiroshige Nakamura
Yoshihisa Umekita

PMID: 32673827 DOI: 10.1016/j.lungcan.2020.06.035.

抄録

目的:

固形優勢腺癌はI期肺腺癌（LUAD）患者の予後不良の独立した予測因子と考えられている。さらに、I期のLUAD患者では、固形のマイナー成分が予後不良と関連している。そのため、固形小体成分の悪性度の分子機構を明らかにすることが重要である。しかし、病期I期LUAD患者において、同一腫瘍組織内でSCとacinar component(AC)の間に発現する遺伝子の違いを明らかにした報告はない。

OBJECTIVES: Solid predominant adenocarcinoma is considered an independent predictor of an unfavorable prognosis in patients with stage I lung adenocarcinoma (LUAD). Furthermore, solid minor components are related to poor prognosis in patients with stage I LUAD. Therefore, it is imperative to elucidate the molecular determinants of the malignant potential of solid components (SC). Several studies reported the gene expression profiling specific for lepidic predominant adenocarcinoma or solid predominant adenocarcinoma, however; there is no report identifying the differentially expressed genes (DEGs) between SC and acinar component (AC) within the same tumor tissue in pathological (p)-stage I LUAD patients.

材料と方法:

p期I型LUAD患者8名からSCとACの両方を含むLUAD組織を採取し，各成分をマイクロダイセクションした．ターゲットRNAシークエンシングはハイスループットチップベースのアプローチで実施した。

MATERIALS AND METHODS: LUAD tissue samples containing both SC and AC were obtained from 8 patients with p-stage I LUAD and each component was microdissected. Targeted RNA sequencing was performed by a high-throughput chip-based approach.

結果:

ACと比較してSCではアップレギュレーションされた遺伝子が677個、ダウンレギュレーションされた遺伝子が595個、合計で1272個のDEGが同定された。アップレギュレーションが最も高かった遺伝子はTATA結合タンパク質関連因子7（TAF7）であり、ダウンレギュレーションが最も高かった遺伝子は転移抑制因子として作用するホメオボックスB3（HOXB3）であった。SCにおけるアップレギュレーションされた遺伝子の蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）ネットワーク解析により、リボソーム蛋白質S27a（RPS27a）が最も程度の高いハブ遺伝子として同定された。RPS27aの最初の隣人には、肺がんの有望なターゲットであるPSMA6が含まれていた。PD-L1のサブネットワークには、PD-L1を発現する腫瘍細胞のT細胞抑制能力を高めるCMTM6を含む10のファーストネイバーが存在した。SCにおけるPD-L1の染色スコアは、免疫組織化学的にはACよりも有意に高かった（p = 0.001）。

RESULTS: In total, 1272 DEGs were identified, including 677 upregulated genes and 595 downregulated genes in SC compared with AC. The most highly upregulated gene was TATA binding protein associated factor 7 (TAF7) and the most highly downregulated gene was homeobox B3 (HOXB3), which acts as a metastasis suppressor. A protein-protein interaction (PPI) network analysis of upregulated genes in SC identified ribosomal protein S27a (RPS27a) as a hub gene with the highest degree. First neighbors of RPS27a included PSMA6, which is a highly promising target for lung cancer. The subnetwork of PD-L1 had 10 first neighbors, including CMTM6, which enhances the ability of PD-L1-expressing tumor cells to inhibit T cells. The staining score for PD-L1 in SC was significantly higher than that in AC by immunohistochemistry (p = 0.001).

結論:

これらの結果は、LUADの生物学的特徴を理解することに貢献し、将来的にはLUADの早期治療ターゲットを提供するものと考えられる。

CONCLUSION: Our results revealed several new DEGs and key PPI network in SC compared to AC, contributing to understanding the biological features of SC and providing therapeutic targets for early-stage LUAD with SC in the future.