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両親媒性オレイン酸修飾カルボキシメチルキトサンをベースとした高分子ミセルによるBCSクラスIV化合物の経口ドラッグデリバリー：腸管透過性と薬物動態評価
Polymeric micelles based on amphiphilic oleic acid modified carboxymethyl chitosan for oral drug delivery of BCS class IV compound: intestinal permeability and pharmacokinetic evaluation.
PMID: 32673792 DOI: 10.1016/j.ejps.2020.105466.
抄録
キトサン誘導体を疎水性脂肪酸で化学修飾して自己凝集挙動を向上させることはよく知られている。我々のグループは以前、低分子量のカルボキシメチルキトサン（CMCS）を用いて、疎水性薬物であるタモキシフェンの見かけの透過性を向上させることを報告している。本研究では、低分子量カルボキシメチルキトサンにオレイン酸をグラフト重合させた低分子量カルボキシメチルキトサン（OA-CMCS）を合成し、水溶性の低い医薬品のバイオ医薬品としての性能を向上させることに成功しました。このポリマーはアミド化反応を利用して設計・合成され、1H-NMRやFT-IRなどの分析ツールを用いて特徴付けされています。OA-CMCS共役体は水溶液中で容易に自己組織化してミセル構造を形成し、1μg/mLという低い臨界ミセル濃度を示した。本研究では、水溶性の悪い薬物であるドセタキセル(DTX)をモデル薬物として使用した。変数を最適化した結果、213.4±9.6nmのサイズ範囲で球状のDTX担持OA-CMCSミセルを形成し、エントラップメント効率は57.26±1.25%であった。その結果、ODXを担持したOA-CMCSミセルは、インビトロでの放出試験において、模擬体液中でゆっくりとした持続的なDTX放出挙動を示した。また、DTXを担持したOA-CMCSミセルの消化管透過性をCaco-2細胞モデルを用いて検討した結果、消化管内での透過性は、Caco-2細胞モデルと同様の結果であった。その結果、ODXを担持したOA-CMCSミセルの見かけの透過性は、遊離のDTX懸濁液と比較して6.57倍に向上し、DTXの傍細胞吸収が増加していることが示唆された。また、生体内薬物動態試験では、ODX担持OA-CMCSミセルのCmax（1.97倍）とAUC（2.62倍）が遊離のDTX懸濁液と比較して増加したことが示された。このことから、OA-CMCSは、バイオ医薬品の性能向上のための薬剤を組み込むことができる有望なカーゴであると考えられる。
Chemical modification of chitosan derivatives with hydrophobic fatty acids to enhance their self-aggregation behaviour is well established. Previously our group reported low molecular weight carboxymethyl chitosan (CMCS) which showed enhancement in apparent permeability of hydrophobic drug, tamoxifen. Further extension to this work, herein we synthesize a new polymer of oleic acid grafted low molecular weight carboxymethyl chitosan (OA-CMCS) for maneuvering biopharmaceutical performance of poorly water soluble drugs. This polymer was designed and synthesized via amidation reaction and well characterized by analytical tools like 1H-NMR and FT-IR spectroscopy. OA-CMCS conjugate easily self-organized into micelles like structure in an aqueous medium and showed a low critical micellar concentration of 1 µg/mL. Poorly water-soluble drug, docetaxel (DTX) was used as a model drug in this study. Optimization of variables resulted in the formation of spherical DTX loaded OA-CMCS micelles in the size range of 213.4 ± 9.6 nm with an entrapment efficiency of 57.26 ± 1.25%. DTX loaded OA-CMCS micelles showed slow and sustained DTX release behavior in simulated body fluid during in vitro release study. The permeability of DTX loaded OA-CMCS micelles across the gastrointestinal tract were investigated by in vitro Caco-2 cells model. The apparent permeability of DTX loaded OA-CMCS micelles improved up to 6.57-fold in comparison to free DTX suspension which indicates the increase in paracellular absorption of DTX. Additionally, in vivo pharmacokinetic study demonstrates an increase in Cmax (1.97-fold) and AUC (2.62-fold) for DTX loaded OA-CMCS micelles compared to free DTX suspension. Hence, we propose OA-CMCS as a promising cargo to incorporate drugs for enhancement of biopharmaceutical performance.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.