徐放性メラトニンと遅放性カフェインを配合したマルチ粒子「ドームマトリックス」の時差ぼけ治療への応用を検討した

Design of multi-particulate "Dome matrix" with sustained-release melatonin and delayed-release caffeine for jet lag treatment.

• Sharipah Razali
• Anirbandeep Bose
• Pee Win Chong
• Camillo Benetti
• Paolo Colombo
• Tin Wui Wong

抄録

徐放性メラトニンと遅放性カフェインを配合した多粒子状ドームマトリックスは、時差ボケの睡眠覚醒サイクルを回復させるために設計された。重合体ペレットは、押出スフェロン化技術を用いて製造し、必要に応じて流動層コーティングを施した。コンパクトモジュールとドームモジュールは、ペレットを緩衝材で圧縮して製造した。ドームマトリックスは、あらかじめ決められたコンパクトな製剤と薬物放出特性を有するモジュールの集合体であった。デリバリーシステムの物理化学的および生体内薬物動態を検討した。メラトニンを担持したアルギン酸塩/キトサンを含まないマトリックスは、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを緩衝材として用いることで、消化管通過8時間以内に完全な薬物放出を示した。緩衝剤はバースト放出を減少させ、アルギン酸キトサンを省略することで完全放出を可能にした。アルギン酸キトサンカフェインマトリックスの遅延放出は、ポリマーコーティングではコートの剥離が早かったため達成できなかった。緩衝剤の高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースと高粘度エチルセルロース（重量比9:1）を無被覆カフェイン担持微粒子に混合することで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは溶解初期に膨潤し、エチルセルロースはマトリックスの疎水性を長時間維持することで、遅延放出反応を導入した。カフェインは、ラットの大腸内容物によってマトリックスポリマーが分解されることに応答して、大腸液中に実質的に放出された。本研究では、メラトニン誘発性の睡眠相とカフェイン誘発性の覚醒相を導入するために、薬物放出動態と薬物動態を調節したドーム型マトリックスを作製した。

Multi-particulate Dome matrix with sustained-release melatonin and delayed-release caffeine was designed to restore jet lag sleep-wake cycle. The polymeric pellets were produced using extrusion-spheronization technique and fluid-bed coated when applicable. The compact and Dome module were produced by compressing pellets with cushioning agent. Dome matrix was assembly of modules with pre-determined compact formulation and drug release characteristics. The physicochemical and in vivo pharmacokinetics of delivery systems were examined. Melatonin loaded alginate/chitosan-less matrix exhibited full drug release within 8 h gastrointestinal transit with low viscosity hydroxypropymethylcellulose as cushioning agent. The cushioning agent reduced burst drug release and omission of alginate-chitosan enabled full drug release. Delayed-release alginate-chitosan caffeine matrix was not attainable through polymer coating due to premature coat detachment. Admixing of cushioning agent high viscosity hydroxypropylmethylcellulose and high viscosity ethylcellulose (9:1 weight ratio) with coat-free caffeine loaded particulates introduced delayed-release response via hydroxypropylmethylcellulose swelled in early dissolution phase and ethylcellulose sustained matrix hydrophobicity at prolonged phase. The caffeine was released substantially in colonic fluid in response to matrix polymers being degraded by rat colonic content. Dome matrix with dual drug release kinetics and modulated pharmacokinetics is produced to introduce melatonin-induced sleep phase then caffeine-stimulated wake phase.

Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.