吸入による急性肺損傷の治療のためのパエオノール担持シクロデキストリン金属-有機フレームワーク粒子

Paeonol loaded cyclodextrin metal-organic framework particles for treatment of acute lung injury via inhalation.

• Haiyan Li
• Jie Zhu
• Caifen Wang
• Wei Qin
• Xiaoxiao Hu
• Jiabin Tong
• Lin Yu
• Guoqing Zhang
• Xiaohong Ren
• Zegeng Li
• Jiwen Zhang

抄録

吸入による薬物の投与は、経口投与に関連する水溶解性の低さ、低吸収性またはバイオアベイラビリティに関連する問題を克服することができます。本研究では、乾式粉末吸入器を介して肺への薬物送達を目的として、吸入可能な粒子サイズで、立方体の形態と良好な空気力学的特性を有するγ-シクロデキストリン金属有機フレームワーク（CD-MOF）を使用しました。活性天然化合物であるpaeonol（PAE）は、急性肺損傷（ALI）の治療のためのモデル薬剤として選択されました。PAEを吸入可能なサイズのCD-MOF粒子に装填した後、リン酸緩衝液（pH=7.4；30分以内に90％）とin vivo実験でPAEは急速に放出された。粗乳糖と微乳糖（Inhalac®230：Inhalac®400：PAE-CD-MOF=40:10:50, w/w/w）を混合した後、paeonolは高い微粒子分率（FPF）（28.59%）を有していた。原子間力顕微鏡を用いて表面粗さと接着力を評価した。ラットによるPAE-CD-MOF乾燥粉末吸入器のin vivo吸入実験では、PAEの迅速な吸収（tは4.0分）と高い絶対バイオアベイラビリティー（71％）が示され、経口投与と比較してPAEの吸収とバイオアベイラビリティーが有意に改善されたことが強調された（Cと絶対バイオアベイラビリティーはそれぞれ6.5と9.3倍に増加した）。インビボ実験の結果は、細胞透過性の研究と一致しています（CD-MOFに負荷した後、純粋なPAEと比較してPAEの透過性は約5倍改善しました）。最後に、PAEのALIに対する有効性は、病理組織学的検査とラット血漿中に観察された炎症性因子のレベルの低下によって検証された。以上のことから、PAE-CD-MOF粒子を吸入することで、肺へのパイオノールの送達が可能となり、ALI治療のための有望な送達方法であると考えられる。

Administration of drugs via inhalation can overcome issues related to poor water solubility, low absorption or bioavailability associated with oral administration. In the current study we used γ-cyclodextrin metal organic frameworks (CD-MOFs) - of inhalable particle sizes, with cubic morphologies and favorable aerodynamic properties to achieve targeted pulmonary drug delivery via dry powder inhalers. The active natural compound, paeonol (PAE), was chosen as a model drug for treatment of acute lung injury (ALI). After loading of PAE into CD-MOF particles of inhalable sizes, PAE was rapidly released in phosphate buffer (pH = 7.4; 90% within 30 min) and in vivo experiments. After mixing with coarse and fine lactose (Inhalac®230: Inhalac®400: PAE-CD-MOF= 40:10:50, w/w/w), paeonol had a high fine particle fraction (FPF) (28.59%). Atom force microscopy was used to assess surface roughness and adhesive force. In vivo inhalation of PAE-CD-MOF dry powder inhaler by rat demonstrated rapid absorption (t of 4.0 min) and high absolute bioavailability (71%) of PAE, highlighting significant improvements in absorption and bioavailability of PAE when compared with oral administration (C and absolute bioavailability increased 6.5 and 9.3 folds, respectively). Results of in vivo experiments were consistent with cellular permeability studies (after loading into CD-MOF, the permeability of PAE improved about 5 folds in comparison to the pure PAE). Finally, the efficacy of inhaled PAE for ALI was validated by histopathological examination and via reduced levels of inflammatory factors observed in rat plasma. Overall, targeted pulmonary delivery of paeonol by inhaled PAE-CD-MOF particles appears to be promising method of delivery for treatment of ALI.

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