マクロラクチンAは、骨のリモデリングを制御することにより、LPSによって誘発された骨損失から保護します

Macrolactin A protects against LPS-induced bone loss by regulation of bone remodeling.

• Mahesh Sapkota
• Ming Gao
• Liang Li
• Ming Yang
• Saroj Kumar Shrestha
• Hyukjae Choi
• Yunjo Soh

抄録

骨吸収と骨形成のバランスが崩れると、関節リウマチ、骨粗鬆症、パジェット病などの骨疾患が発生します。骨吸収に対する骨形成のアンバランスは、骨のリモデリングに関与している。マクロラクチンA（MA）は、様々な細胞型において強力な抗炎症作用、抗がん作用、抗血管新生作用を有することがいくつかの研究で示唆されている。我々は、マクロラクチンA（MA）が骨量減少を抑制し、骨形成を促進するかどうかを調査した。骨芽細胞活性を調べるために骨髄単球/マクロファージ（BMMs）細胞を、破骨細胞活性を調べるためにMC3T3-E1細胞を用いた。MAは、特定の時点で、また濃度依存的に、tartrate耐性酸ホスファターゼ（TRAP）+多核化細胞を抑制した。MAは骨吸収活性とF-アクチン環形成を顕著に抑制した。さらに、MAは核内因子k-Bリガンドの受容体活性化因子（RANKL）によって誘発される破骨細胞形成マーカー遺伝子や転写因子をin-vitroで顕著に抑制した。MAは、ホスホイノシチドキナーゼ3/Akt、細胞外シグナル調節キナーゼ1/2（ERK 1/2）、c-Jun N末端キナーゼ（JNK）、活性化T細胞核因子、細胞質1（NFATc1）、c-Fosシグナル伝達経路の活性化を介して破骨細胞の分化を抑制した。MAは、ミネラル化活性、アルカリホスファターゼ（ALP）活性、骨芽細胞形成マーカー（ostericx、RUNX-2、SMAD4、BMP-2、ALPを含む）の発現において、骨芽細胞前細胞の分化を促進した。重要なことに、MAは、大腿骨のTRAP染色およびμCT分析によって示されるように、マウスのリポ多糖類（LPS）誘発性炎症性骨損失を抑制した。したがって、MAは、骨粗鬆症、関節炎、骨溶解性疾患の抑制および管理のための有望な候補となる可能性があります。

An imbalance between bone resorption and bone formation leads to several kinds of bone diseases such as rheumatoid arthritis, osteoporosis and Paget's disease. The imbalance between bone formations relative to bone resorption is responsible in bone remodeling. Several studies have suggested that macrolactin A (MA) has potent anti-inflammatory, anti-cancer and anti-angiogenic effects in various cell types. We investigate whether macrolactin A (MA) could inhibit bone loss and enhance bone formation. We used bone marrow monocytes/macrophages (BMMs) cells to study osteoclast activity and MC3T3-E1 cells to study osteoblast activity. MA suppressed tartrate resistant acid phosphatase (TRAP) + multinucleated cells in a concentration-dependent manner, as well as at a specific time point. MA markedly reduced bone resorption activity and F-actin ring formation. Moreover, MA markedly suppressed receptor activator of nuclear factor k-B ligand (RANKL)-induced osteoclastogenic marker genes and transcription factors in-vitro. MA repressed osteoclast differentiation via activation of the phosphoinositide kinase-3/Akt, extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK 1/2), c-Jun N-terminal kinase (JNK), nuclear factor of activated T cells, cytoplasmic 1 (NFATc1) and c-Fos signaling pathways. MA enhanced pre-osteoblast cell differentiation on mineralization activity, alkaline phosphatase (ALP) activity, and the expression of osteoblastogenic markers including osterix, RUNX-2, SMAD4, BMP-2, and ALP. Importantly, MA repressed lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammatory bone loss in mice as shown by TRAP staining of femurs and μCT analysis. Therefore, MA could be a promising candidate for the inhibition and management of osteoporosis, arthritis, and bone lytic diseases.

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