チオ硫酸ナトリウムは、マウスの心筋細胞におけるドキソルビシン誘発DNA損傷およびアポトーシスを抑制する

Sodium thiosulfate prevents doxorubicin-induced DNA damage and apoptosis in cardiomyocytes in mice.

• Yukie Mizuta
• Kentaro Tokuda
• Jie Guo
• Shuo Zhang
• Sayoko Narahara
• Takahito Kawano
• Masaharu Murata
• Ken Yamaura
• Sumio Hoka
• Makoto Hashizume
• Tomohiko Akahoshi

抄録

AIM:

ドキソルビシン（DOX）は、活性酸素種（ROS）を介した酸化ストレスとそれに続く心筋細胞のアポトーシスにより、用量依存的な心毒性を誘導する。我々は、抗酸化作用と抗アポトーシス作用を有するチオ硫酸ナトリウム（STS）がDOX誘発性心筋症に対して心保護効果を発揮するかどうかを評価することを目的とした。

AIM: Doxorubicin (DOX) induces dose-dependent cardiotoxicity due to reactive oxygen species (ROS)-mediated oxidative stress and subsequent apoptosis of cardiomyocytes. We aimed to assess whether sodium thiosulfate (STS), which has antioxidant and antiapoptotic properties, exerts cardioprotective effects on DOX-induced cardiomyopathy.

主要な方法:

雄性C57BL/6Nマウスをコントロール、DOX、STS、DOX+STSの4群に分け、DOX（20または30mg/kg）または通常の生理食塩水を腹腔内投与し、4時間後にSTS（2g/kg）または通常の生理食塩水を注射した。

MAIN METHODS: Male C57BL/6N mice were divided into four groups, control, DOX, STS, and DOX + STS, and administered DOX (20 or 30 mg/kg) or normal saline intraperitoneally, followed by an injection of STS (2 g/kg) or normal saline 4 h later.

重要な結果:

DOX群はDOX+STS群に比べて6日生存率が低下し、心機能が低下した。DOX群ではDOX注射後10時間で血漿クレアチンキナーゼアイソザイム心筋バンド（CK-MB）と乳酸脱水素酵素（LDH）レベルの著しい上昇を示したが、DOX+STS群ではDOXによるCK-MBとLDHレベルの上昇が抑制された。DOX群では心臓内の8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン（8-OHdG）レベルの上昇を示したが、DOX+STS群ではDOX群に比べてカタラーゼおよびスーパーオキシドディスムターゼ（SOD）活性の上昇と心臓内の8-OHdGレベルの低下を示し、STSは心筋細胞の抗酸化酵素活性を向上させることでDOX誘発のDNA損傷を軽減することが示唆された。さらに、DOX+STS群はDOX群と比較して心筋細胞のカスパーゼ-3切断およびDNA断片化の減少を示し、STSはDOX誘発のアポトーシスを抑制することが示唆された。

KEY FINDINGS: The DOX group showed a poorer 6-day survival and decreased cardiac function than the DOX + STS group. The DOX group showed a marked increase in the plasma creatine kinase isoenzyme myocardial band (CK-MB) and lactate dehydrogenase (LDH) levels 10 h after DOX injection, while the DOX + STS group showed suppression of DOX-induced elevation of CK-MB and LDH levels. The DOX group showed increased 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG) levels in the heart, whereas the DOX + STS group showed increased catalase and superoxide dismutase (SOD) activities and decreased 8-OHdG levels in the heart compared with DOX group, suggesting that STS reduces DOX-induced DNA damage by improving antioxidant enzymes activities in cardiomyocytes. Additionally, the DOX + STS group showed attenuation of cleaved caspase-3 and DNA fragmentation in cardiomyocytes compared with the DOX group, suggesting that STS suppresses DOX-induced apoptosis in cardiomyocytes.

意義:

また、STSは抗酸化防御の改善とアポトーシスの抑制により、DOX誘発性心機能障害に対する心保護効果を発揮し、DOX誘発性心筋症に対するSTSの治療効果の可能性を示唆している。

SIGNIFICANCE: STS exerts cardioprotective effects against DOX-induced cardiac dysfunction partly by improving antioxidant defense and suppressing apoptosis, indicating the therapeutic potential of STS against DOX-induced cardiomyopathy.

Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.