JLX001はJak2-Stat3経路の活性化により心筋虚血再灌流障害を改善します

JLX001 improves myocardial ischemia-reperfusion injury by activating Jak2-Stat3 pathway.

• Qiyang Yin
• Bo Zhao
• Jianping Zhu
• Yuxiang Fei
• Weiyang Shen
• Bingwen Liang
• Xiong Zhu
• Yuman Li

抄録

エーアイエムズ:

JLX001の心筋虚血再灌流（MI/R）に対する前臨床薬理作用とそのメカニズムを臨床応用に向けて検討することを目的としています。

AIMS: To investigate the preclinical pharmacodynamics and mechanism of JLX001 against myocardial ischemia reperfusion (MI/R) for clinical application.

材料と方法:

in vivoでは、SDラットに5日間胃内投与し、左前下行冠動脈を結紮/解放してMI/Rモデルを確立した。in vitroでは、H9C2細胞に本剤を24時間プレインキュベートした後、酸素-グルコース剥奪/再灌流（OGD/R）モデルを確立した。インフラクトの大きさはTTC染色により決定した。MI/Rラットの左室機能は心エコーで検出した。組織病理学的スコアのレベルはヘマトキシリン・エオシン（HE）染色により決定した。スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）、マロンジアルデヒド（MDA）、クレアチンキナーゼ（CK）、乳酸脱水素酵素（LDH）、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）およびインターロイキン-1β（IL-1β）のレベルは、関連するキットによって決定された。アポトーシスのレベルは、末端デオキシヌクレオチド転移酵素dUTPニックエンド標識（TUNEL）およびHoechst染色により測定した。また、p-Jak2, p-Stat3, Bax, Bcl-2, TNF-α, IL-1βの発現をウエスタンブロットで測定した。

MATERIALS AND METHODS: In vivo, SD rats were given intragastric administration for 5 days, and the MI/R model was established by ligating/releasing the left anterior descending coronary artery. In vitro, the oxygen-glucose deprivation/reperfusion (OGD/R) model was established after the drug was pre-incubated for 24 h in H9C2 cells. The infract size was determined by TTC staining. Left ventricular function of MI/R rats was detected by echocardiography. The level of histopathological score was determined by hematoxylin-eosin (HE) staining. The level of superoxide dismutase (SOD), malondialdehyde (MDA), creatine kinase (CK), lactic dehydrogenase (LDH), tumor necrosis factor-α (TNF-α), and interleukin-1β (IL-1β) were determined by relevant kits. The level of apoptosis was measured by Terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling (TUNEL) and Hoechst staining. The expression of p-Jak2, p-Stat3, Bax, Bcl-2, TNF-α, IL-1β protein were determined by western blot.

重要な結果:

JLX001は左室機能を有意に改善し、心筋梗塞サイズ、病理組織学的スコア、MDA、CK、LDH、TNF-α、IL-1β、Bax蛋白質の発現を減少させ、ラット心臓組織およびH9C2細胞におけるSOD活性、Bcl-2蛋白質発現、p-Jak2蛋白質発現、p-Stat3蛋白質発現を有意に増加させることができる。これらの効果は、Jak2-Stat3経路の特異的な阻害剤であるAG490によって逆転させることが可能であった。

KEY FINDINGS: JLX001 can significantly improve left ventricular function, reduce myocardial infract size, histopathological score, the level of MDA, CK, LDH, TNF-α, IL-1β and the expression of Bax protein, significantly increase the activity of SOD, Bcl-2 protein expression, p-Jak2 protein expression, p-Stat3 protein expression in rat heart tissues and H9C2 cells. These effects can be reversed by AG490 which is a specific inhibitor of Jak2-Stat3 pathway.

意義:

JLX001は、Jak2-Stat3経路を介して心筋のアポトーシス、炎症、酸化ストレスを抑制することで、心筋梗塞の傷害を軽減することができることが示された。

SIGNIFICANCE: JLX001 can alleviate MI/R injury by inhibiting myocardial apoptosis, inflammation, and oxidative stress via Jak2-Stat3 pathway in vivo and in vitro.

Copyright © 2018. Published by Elsevier Inc.