変形性関節症に関連した炎症性ストレス因子による滑膜線維芽細胞の機械的応答の変調

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Int. J. Biochem. Cell Biol..2020 Jul;:105800. S1357-2725(20)30117-5. doi: 10.1016/j.biocel.2020.105800.Epub 2020-07-13.

変形性関節症に関連した炎症性ストレス因子による滑膜線維芽細胞の機械的応答の変調

Modulation of Synovial Fibroblasts Mechanical Response by Osteoarthritis-Associated Inflammatory Stressors.

Juliana Jamal
Margaret M Roebuck
Siam-Yee Lee
Simon P Frostick
Azlina Amir Abbas
Azhar Mahmood Merican
Teo Seow Hui
Amanda Wood
Sik-Loo Tan
George Bou-Gharios
Pooi-Fong Wong

PMID: 32673644 DOI: 10.1016/j.biocel.2020.105800.

抄録

目的:

SFbのホメオスタシス機能の理解を深めるために、OA患者コホートの滑膜線維芽細胞（SFb）の機械的負荷と炎症性ストレス下での機械生物学的応答を比較すること。

OBJECTIVES: To compare mechanobiological response of synovial fibroblasts (SFb) from OA patient cohorts under mechanical load and inflammatory stressors for better understanding of SFb homeostatic functions.

方法:

ＯＡ肥満（ＯＡ-ＯＢ：ＳＦｂ）、ＯＡ-プレ肥満（ＯＡ-Ｐｏｂ：ＳＦｂ）、非ＯＡ関節鏡視下（スコープ：ＳＦｂ）、および軟骨損傷を有する非ＯＡ関節鏡視下（スコープ-ＣＤ）の膝滑膜から単離された一次ＳＦｂ。SFb）を、OA肥満（OA-ob:CM）、OA-pre-obese（OA-Pob:CM）に由来するOA条件媒体（OA-CM）、および0％、6％、または10％のいずれかの機械的ストレッチに24時間曝露した。細胞外マトリックス産生、炎症、分泌活性に関与する遺伝子のmRNAレベルの違いを測定した。

METHODS: Primary SFb isolated from knee synovium of OA obese (OA-ob:SFb), OA-pre-obese (OA-Pob:SFb), non-OA arthroscopic (scope:SFb), and non-OA arthroscopic with cartilage damage (scope-CD:SFb) were exposed to OA-conditioned media (OA-CM), derived from OA obese (OA-ob:CM), OA-pre-obese (OA-Pob:CM), and mechanical stretch at either 0%, 6% or 10% for 24 h. Differences in the mRNA levels of genes involved in extracellular matrix production, inflammation and secretory activity were measured.

結果:

OA-Ob群とOA-Pob群の間に有意なBMI差があるにもかかわらず、OA-Pob群は、OA-Pob:CMの分泌タンパク質、CXCL8、COL4A1、CCL4、SPARCおよびFGF2のレベルが高い低悪性度の滑膜炎患者がより多く存在した。すべての一次SFbは、両方のOA-CMで抗増殖活性を示した。機械的ストレッチはscope:SFbでは潤滑油産生を刺激し、scope-CD:SFbではTGFβ1とCOL1A1の発現が高かった。OA-Pob:CMは、OA-ob:CMよりも大きな有害作用を刺激し、すべてのSFbでプロ炎症性サイトカイン、IL1β、IL6、COX2、アグレカナーゼ、ADAMTS4、ADAMTS5などのプロテアーゼが高く、ECMマトリックス、COL1A1の発現が低下していた。OA-Ob:SFbは無反応であったが、OA-Pob:CM処理下ではより高いプロ炎症性サイトカインを発現した。

RESULTS: Despite the significant BMI differences between the OA-ob and OA-Pob groups, OA-Pob has more patients with underlying dyslipidaemia, and low-grade synovitis with higher levels of secreted proteins, CXCL8, COL4A1, CCL4, SPARC and FGF2 in OA-Pob:CM. All primary SFb exhibited anti-proliferative activity with both OA-CM. Mechanical stretch stimulated lubricin production in scope:SFb, higher TGFβ1 and COL1A1 expressions in scope-CD:SFb. OA-Pob:CM stimulated greater detrimental effects than the OA-ob:CM, with higher pro-inflammatory cytokines, IL1β, IL6, COX2 and proteases such as aggrecanases, ADAMTS4 and ADAMTS5, and lower ECM matrix, COL1A1 expressions in all SFb. OA-ob:SFb were unresponsive but expressed higher pro-inflammatory cytokines under OA-Pob:CM treatment.

結論:

機械的ストレス要因と炎症性ストレス要因の両方が、起源の病理組織に依存する応答の不均一性を持つSFbの分子機能を調節する。機械的ストレッチングはscope:SFbでは潤滑油産生を促進し、scope-CD:SFbではTGFβ1とCOL1A1の産生を促進するが、OA-Pob:CMでは過剰に高いOA関連炎症性メディエーター、主にSPARC、CXCL8とFGF2が存在することで、病理組織に関係なくすべてのSFbをより大きな炎症促進活性へと誘導することがわかった。

CONCLUSION: Both mechanical and inflammatory stressors regulate SFb molecular functions with heterogeneity in responses that are dependent on their pathological tissue of origins. While mechanical stretch promotes a favorable effect with enhanced lubricin production in scope:SFb andTGFβ1 and COL1A1 in scope-CD:SFb, the presence of excessively high OA-associated inflammatory mediators in OA-Pob:CM, predominantly SPARC, CXCL8 and FGF2 drive all SFb regardless of pathology, towards greater pro-inflammatory activities.