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M1APの二項対立型変異は、減数分裂停止と男性不妊につながる重度の造精障害の頻度の高い原因であることが明らかになった
Bi-allelic Mutations in M1AP Are a Frequent Cause of Meiotic Arrest and Severely Impaired Spermatogenesis Leading to Male Infertility.
PMID: 32673564 DOI: 10.1016/j.ajhg.2020.06.010.
抄録
男性不妊症は男性の約7％が罹患していますが、その原因はまだ十分に解明されていません。最も重篤な形態は非閉塞性無精子症(NOA)であり、これは部分的には減数分裂の停止によって引き起こされます。これまでのところ、有効な関連遺伝子はわずかしか報告されていない。このギャップに対処するために、我々は原因不明の減数分裂停止を有する58人の男性を対象に全ゲノムシークエンシングを行い、3人の無関係の男性で減数分裂1関連タンパク質をコードするM1APの同じホモ接合型フレームシフト変異c.676dup（p.Trp226LeufsTer4）を同定した。このバリアントは、変異型M1APの異種発現によってインビトロで示されたように、ほとんどの場合、タンパク質が切り詰められた状態になっている可能性が高い。次に、4人の不妊男性の大規模コホートをスクリーニングし、3人のホモ接合c.676dupを持つ追加の個体と、この変異体とM1APの他の原因となりそうな変異体の組み合わせを持つ3人を同定しました。さらに、ホモ接合性ミスセンス変異体であるc.1166C>T（p.Pro389Leu）は、トルコの血縁関係のある家族の5人の男性の不妊と分離していた。すべての男性に共通する表現型はNOAであったが、時折精液中の精子や稀に数個の精子が観察された。同様の表現型は、M1apが障害されたマウスについても記述されている。これらの知見をまとめると、M1APの変異は、常染色体劣性の重度の精子形成不全および男性不妊の比較的頻繁な原因であり、臨床的にも妥当性が高いことが示された。
Male infertility affects ∼7% of men, but its causes remain poorly understood. The most severe form is non-obstructive azoospermia (NOA), which is, in part, caused by an arrest at meiosis. So far, only a few validated disease-associated genes have been reported. To address this gap, we performed whole-exome sequencing in 58 men with unexplained meiotic arrest and identified the same homozygous frameshift variant c.676dup (p.Trp226LeufsTer4) in M1AP, encoding meiosis 1 associated protein, in three unrelated men. This variant most likely results in a truncated protein as shown in vitro by heterologous expression of mutant M1AP. Next, we screened four large cohorts of infertile men and identified three additional individuals carrying homozygous c.676dup and three carrying combinations of this and other likely causal variants in M1AP. Moreover, a homozygous missense variant, c.1166C>T (p.Pro389Leu), segregated with infertility in five men from a consanguineous Turkish family. The common phenotype between all affected men was NOA, but occasionally spermatids and rarely a few spermatozoa in the semen were observed. A similar phenotype has been described for mice with disruption of M1ap. Collectively, these findings demonstrate that mutations in M1AP are a relatively frequent cause of autosomal recessive severe spermatogenic failure and male infertility with strong clinical validity.
Copyright © 2020 American Society of Human Genetics. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.