血中網膜関門における C 反応性蛋白質プロ炎症表現型の活性化：加齢黄斑変性症への示唆

Activation of C-reactive protein proinflammatory phenotype in the blood retinal barrier : implications for age-related macular degeneration.

• Sara Romero-Vázquez
• Alfredo Adán
• Marc Figueras-Roca
• Victor Llorenç
• Mark Slevin
• Gemma Vilahur
• Lina Badimon
• Andrew D Dick
• Blanca Molins

抄録

網膜色素上皮（RPE）は、世界中の高齢者の間で不可逆的な視力低下の主要な原因である加齢黄斑変性（AMD）の主要な標的の一つと考えられています。持続的な低悪性度の炎症と酸化ストレスは、最終的にRPEの機能不全と血液-網膜外側バリア（oBRB）の崩壊を引き起こします。循環中の五量体性C反応性蛋白（pCRP）の増加は、AMDのリスクの増加と関連しています。単量体型（mCRP）は、AMDに関連する特徴的な沈着物である鼓膜に検出されており、mCRPがoBRBの障害を誘導することがわかっています。しかし、mCRPがどのようにして網膜下空間で生成されるのかは不明である。Transwellモデルを用いて、pCRPとmCRPの両方が脈絡膜内皮細胞を横断してRPEに到達し、mCRPではなくpCRPがARPE-19細胞のRPE単分子膜を横断することができることを発見しました。あるいは、ｍＣＲＰは、ＡＲＰＥ-１９および一次ブタＲＰＥ株の両方において、リポ多糖で損傷したＲＰＥの表面におけるｐＣＲＰの解離に由来することができる。さらに、我々は、RPEにおけるmCRPの炎症性表現型は、そのトポロジカルな局在に依存していることを発見した。これらの知見は、AMD の進行を促進する oBRB の破壊に mCRP が寄与していることをさらに裏付けるものである。

The retinal pigment epithelium (RPE) is considered one of the main targets of age-related macular degeneration (AMD), the leading cause of irreversible vision loss among the ageing population worldwide. Persistent low grade inflammation and oxidative stress eventually lead to RPE dysfunction and disruption of the outer blood-retinal barrier (oBRB). Increased levels of circulating pentameric C-reactive protein (pCRP) are associated with higher risk of AMD. The monomeric form (mCRP) has been detected in drusen, the hallmark deposits associated with AMD, and we have found that mCRP induces oBRB disruption. However, it is unknown how mCRP is generated in the subretinal space. Using a Transwell model we found that both pCRP and mCRP can cross choroidal endothelial cells and reach the RPE and that mCRP, but not pCRP, is able to cross the RPE monolayer in ARPE-19 cells. Alternatively, mCRP can originate from the dissociation of pCRP in the surface of lipopolysaccharide-damaged RPE in both ARPE-19 and primary porcine RPE lines. In addition, we found that the proinflammatory phenotype of mCRP in the RPE depends on its topological localization. Together, our findings further support mCRP contribution to AMD progression enhancing oBRB disruption.