安息香酸のDMPCと血液脳関門模倣二重膜への分割

Partitioning of benzoic acid into DMPC and blood-brain barrier mimetic bilayers.

• Christopher M Siwy
• Bryan M Delfing
• Amy K Smith
• Dmitri K Klimov

抄録

全原子陽解水モデルとレプリカ交換傘サンプリングシミュレーションを用いて、安息香酸が2つのモデル脂質二重膜に分割される分子機構を調べた。前者はDMPC脂質で形成され、後者はDMPC、DMPE、PSM、コレステロールの等モル混合物で構成され、血液脳関門（BBB）擬態二重膜を構成した。2つの二重層への安息香酸の分配の比較分析から、質的な類似性が明らかになりました。DMPCとBBBの二重膜への分割は熱力学的に有利であるが、前者の二重膜への挿入は安息香酸の自由エネルギーを約1kcal/mol低下させた。また、安息香酸と無極性脂肪酸の尾部、極性脂質のヘッドグループ、および水との相互作用のバランスに基づいて、2つの二重膜へのパーティショニングエネルギーもほぼ同様である。両方の二重膜では、安息香酸は二重膜の中間層に到達するまで、かなりの数の残留水分子を保持し、ほぼ完全な脱水を経験します。二重膜に挿入されると、安息香酸は、主に脂質のヘッドグループとの相互作用によって決定されるいくつかの回転を受けます。しかし、BBB二重層は、自由エネルギーの最小値の深さに加えて、自由エネルギーの最小値の位置がDMPC二重層とは異なり、高い自由エネルギー障壁が出現し、安息香酸が中面付近に位置していることがわかりました。さらに、DMPCとBBB二重膜は、安息香酸の挿入に対して異なる構造応答を示す。これらを総合すると、安息香酸分配の正確な記述のためには、BBB模倣型二重層が好ましいと考えられる。

Using all-atom explicit water model and replica exchange umbrella sampling simulations we investigated the molecular mechanisms of benzoic acid partitioning into two model lipid bilayers. The first was formed of DMPC lipids, whereas the second was composed of an equimolar mixture of DMPC, DMPE, PSM, and cholesterol to constitute a blood-brain barrier (BBB) mimetic bilayer. Comparative analysis of benzoic acid partitioning into the two bilayers has revealed qualitative similarities. Partitioning into the DMPC and BBB bilayers is thermodynamically favorable, although insertion into the former lowers the free energy of benzoic acid by about additional 1 kcal/mol. Partitioning energetics for the two bilayers is also largely similar based on the balance of benzoic acid interactions with apolar fatty acid tails, polar lipid headgroups, and water. In both bilayers benzoic acid retains considerable number of residual water molecules until reaching bilayer midplane, where it experiences nearly complete dehydration. Upon insertion into the bilayers, benzoic acid undergoes several rotations primarily determined by the interactions with the lipid headgroups. Nonetheless, in addition to the depth of free energy minimum, the BBB bilayer differs from the DMPC counterpart by a much deeper location of free energy minimum and appearance of high free energy barrier and positioning of benzoic acid near the midplane. Furthermore, DMPC and BBB bilayers exhibit different structural responses to benzoic acid insertion. Taken together, BBB-mimetic bilayer is preferable for accurate description of benzoic acid partitioning.