TMPRSS2阻害剤候補のコンピュータ支援スクリーニング：ファーマコフォアモデリング、分子ドッキング、分子動力学シミュレーションの組み合わせ

Computer-aided screening for potential TMPRSS2 inhibitors: a combination of pharmacophore modeling, molecular docking and molecular dynamics simulation approaches.

• Mukhtar Oluwaseun Idris
• Abeeb Abiodun Yekeen
• Oluwaseun Suleiman Alakanse
• Olanrewaju Ayodeji Durojaye

抄録

膜貫通型セリンプロテアーゼ2（TMPRSS2）は、コロナウイルスの宿主細胞への侵入を促進する宿主タンパク質の一つとして確立されています。ウイルスの侵入や増殖を防ぐためのアプローチの一つとして、コンピュータを用いた阻害研究がよく行われていますが、本研究では、活性部位に結合することで宿主中のウイルス標的の活性を阻害することができる強力な化合物を同定することを目的としています。本研究では，重症急性呼吸器症候群コロナウイルス1および2（SARS-CoV-1および-2）に対する有効性が報告されている薬剤のファーマコフォアモデルを開発した。このモデルを用いて、ZINCデータベースを用いて、実験薬と類似した特徴を持つ市販の化合物をスクリーニングした。検索された上位3000化合物は、ホモロジーモデル化されたTMPRSS2の活性部位にドッキングされた。上位の結合剤のドッキングスコアを検証し、上位の化合物をADME、Lipinski's、medicinal Chemistryの特性予測を行い、ドラッグライクネス解析を行った。その結果、ZINC64606047とZINC05296775の2つのリード化合物は、リファレンス阻害剤よりも高い結合親和性を有し、TMPRSS2活性部位残基との良好な相互作用を有し、ADMEと薬効化学的特性が良好であることが確認された。分子動力学シミュレーションを用いて、これらの化合物とTMPRSS2との相互作用の安定性とダイナミクスを評価した。結合自由エネルギーと寄与エネルギーの評価はMMPBSA法を用いて行った。その結果、これらの化合物はTMPRSS2の活性部位残基と安定に結合し、相互作用することが明らかになった。しかし、これらの化合物のコロナウイルスに対する治療薬としての可能性をさらに評価するためには、実験的な研究が必要である。Ramaswamy H. Sarmaにより伝達されました。

Transmembrane serine protease 2 (TMPRSS2) has been established as one of the host proteins that facilitate entry of coronaviruses into host cells. One of the approaches often employed towards preventing the entry and proliferation of viruses is computer-aided inhibition studies to identify potent compounds that can inhibit activity of viral targets in the host through binding at the active site. In this study, we developed a pharmacophore model of reportedly potent drugs against severe acute respiratory syndrome coronaviruses 1 and 2 (SARS-CoV-1 and -2). The model was used to screen the ZINC database for commercially available compounds having similar features with the experimentally tested drugs. The top 3000 compounds retrieved were docked into the active sites of a homology-modelled TMPRSS2. Docking scores of the top binders were validated and the top-ranked compounds were subjected to ADME, Lipinski's and medicinal Chemistry property predictions for druglikeness analyses. Two lead compounds, ZINC64606047 and ZINC05296775, were identified having binding affinities higher than those of the reference inhibitors, favorable interactions with TMPRSS2 active site residues and good ADME and medicinal chemistry properties. Molecular dynamics simulation was used to assess the stability and dynamics of the interactions of these compounds with TMPRSS2. Binding free energy and contribution energy evaluations were determined using MMPBSA method. Analyses of the trajectory dynamics collectively established further that the lead compounds bound and interacted stably with active site residues of TMPRSS2. Nonetheless, experimental studies are needed to further assess the potentials of these compounds as possible therapeutics against coronaviruses. Communicated by Ramaswamy H. Sarma.