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最適化されたスムースステップ・ソフトコアポテンシャルを用いた改良されたアルケミカル自由エネルギー計算
Improved Alchemical Free Energy Calculations with Optimized Smoothstep Softcore Potentials.
PMID: 32672455 DOI: 10.1021/acs.jctc.0c00237.
抄録
GPU アクセラレーションによる自由エネルギーシミュレーションソフトウェアの開発の進展により、複雑な生物系での実用化が可能となり、より正確でロバストな予測手法の開発が進められてきました。特に本研究では、水和・相対結合自由エネルギー（RBFE）の予測に一般的に使用されている協調的（ワンステップまたは統一的）な錬金術変換を再検討した。我々はまず、これらの計算におけるいくつかの既知の課題を3つのカテゴリに分類した：終点カタストロフ、粒子崩壊、大きな勾配ジャンプ。終点の破局はソフトコアポテンシャルを用いて長い間対処されてきましたが、残りの2つの問題はもっと散発的に発生し、数値的不安定性（シミュレーションの完全な失敗）または不整合な推定（不正確な結果への確率的な収束）のいずれかを引き起こす可能性があります。粒子崩壊問題は、短距離の静電相互作用と反発相互作用の不均衡に起因しており、原理的には、それぞれのソフトコアパラメータを適切にバランスさせることで解決することができます。しかし、大きな勾配ジャンプ問題は、粒子崩壊の問題を解決するために使用されるかもしれないように、ソフトコアパラメータの大きな値に対する自由エネルギーの感度に起因しています。多くの場合、既存のソフトコアポテンシャルの形では満足のいく妥協点は存在しません。これらの問題を解決するためのフレームワークとして、我々は錬金術経路に沿った導関数の分析に動機づけられた新しいスムースステップソフトコア(SSC)ポテンシャルのファミリーを開発した。スムーズステップ多項式は、ほとんどの実装で使用されている単項式関数を一般化し、追加のパス依存の平滑化パラメータを提供します。このアプローチの有効性は、概説された3つの問題を説明する単純な、しかし病理学的なケースで実証されています。適切なパラメータの選択により、2次のSSC(2)ポテンシャルは、少なくとも従来のアプローチと同等の効果があり、すべてのケースで一貫性の点で大幅な改善が得られることがわかった。最後に、我々は、創薬で遭遇するかもしれないようなRBFE計算の大規模なセットにわたって、ゴールドスタンダードのステップワイズ（別名、デカップリングまたはマルチステップ）スキームに対する協調的なSSC(2)アプローチを比較します。
Progress in the development of GPU-accelerated free energy simulation software has enabled practical applications on complex biological systems and fueled efforts to develop more accurate and robust predictive methods. In particular, this work re-examines concerted (a.k.a., one-step or unified) alchemical transformations commonly used in the prediction of hydration and relative binding free energies (RBFEs). We first classify several known challenges in these calculations into three categories: endpoint catastrophes, particle collapse, and large gradient-jumps. While endpoint catastrophes have long been addressed using softcore potentials, the remaining two problems occur much more sporadically and can result in either numerical instability (i.e. complete failure of a simulation) or inconsistent estimation (i.e. stochastic convergence to an incorrect result). The particle collapse problem stems from an imbalance in short-range electrostatic and repulsive interactions and can, in principle, be solved by appropriately balancing the respective softcore parameters. However, the large gradient-jump problem itself arises from the sensitivity of the free energy to large values of the softcore parameters, as might be used in trying to solve the particle collapse issue. Often no satisfactory compromise exists with the existing softcore potential form. As a framework for solving these problems, we developed a new family of smoothstep softcore (SSC) potentials motivated by an analysis of the derivatives along the alchemical path. The smoothstep polynomials generalize the monomial functions that are used in most implementations and provide an additional path-dependent smoothing parameter. The effectiveness of this approach is demonstrated on simple, yet pathological cases that illustrate the three problems outlined. With appropriate parameter selection we find that a second-order SSC(2) potential does at least as well as the conventional approach and provides a vast improvement in terms of consistency across all cases. Lastly, we compare the concerted SSC(2) approach against the gold-standard stepwise (a.k.a., decoupled or multi-step) scheme over a large set of RBFE calculations as might be encountered in drug discovery.