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血小板第4因子4は、Akt-PGC1α-TFAMシグナル伝達によるミトコンドリアの生合成を介してCD4 Tエフェクターメモリー細胞の応答を増強する
Platelet factor 4 enhances CD4 T effector memory cell responses via Akt-PGC1α-TFAM signaling-mediated mitochondrial biogenesis.
PMID: 32671959 DOI: 10.1111/jth.15005.
抄録
背景:
細胞代謝はT細胞の機能を駆動し、血小板はCD4 T細胞の免疫応答全体を制御しています。
BACKGROUND: Cell metabolism drives T cell functions, while platelets regulate overall CD4 T cell immune responses.
目的:
血小板が細胞代謝に影響を与え、それによってCD4 Tエフェクターメモリー細胞（Tem）応答を制御しているかどうかを調べる。
OBJECTIVE: To investigate if platelets influence cell metabolism and thus regulate CD4 T effector memory cell (Tem) responses.
方法:
ヒトCD4 Tem細胞をαCD3/αCD28で活性化し、血小板または血小板由来のメディエーターの有無にかかわらず培養した。
METHODS: Human CD4 Tem cells were activated with αCD3/αCD28, and cultured without or with platelets or platelet-derived mediators.
結果:
ポリクローナル刺激は、CD4 Tem細胞のTh1およびTreg細胞の急速かつ顕著な活性化を誘導した。血小板共培養は一過性にTh1応答を増強したが、Tem細胞のTreg細胞活性化を持続的に増強し、その増強は3日目までにプラトー化した。血小板因子4（PF4）はCD4 Tem細胞の応答を制御する重要な血小板由来のメディエーターであり、質量分析で示されたように細胞代謝に関与していた。PF4はその受容体CXCR3を介してその効果を発揮し、Akt活性を減衰させ、PGC1αのリン酸化を減少させ、PGC1αの機能とミトコンドリア転写因子A（TFAM）合成の上昇をもたらした。後者はミトコンドリアの生合成を亢進させ、その後Th1およびTregの応答を亢進させた。これらの観察結果と一致するように、ロテノンによるミトコンドリア機能の阻害はPF4による増強を打ち消し、TFAM-アデノウイルス感染によるTFAM過剰発現はPF4の効果を模倣したものであった。さらに、ミトコンドリア量の増加は酸素消費量を増加させ、ATPと活性酸素の産生を促進し、Th1(T-bet)とTreg(FoxP3)の転写因子発現とそれに対応するCD4 Tエフェクター細胞応答を刺激した。
RESULTS: Polyclonal stimulation induced rapid and marked Th1 and Treg cell activation of CD4 Tem cells. Platelet co-culture enhanced Th1 response transiently, while it persistently enhanced Treg cell activation of Tem cells, with an enhancement plateaued by day 3. Platelet factor 4 (PF4) was the key platelet-derived mediator regulating CD4 Tem cell responses, which involved cellular metabolisms as indicated by mass spectrometric analyses. PF4 exerted its effects via its receptor CXCR3, attenuated Akt activity, reduced PGC1α phosphorylation, and resulted in elevations of PGC1α function and mitochondrial transcription factor A (TFAM) synthesis. The latter increased mitochondrial biogenesis, and subsequently enhanced Th1 and Treg responses. Consistent with these observations, inhibition of mitochondrial function by rotenone counteracted the enhancements by recombinant PF4, and TFAM overexpression by TFAM-adenovirus infection mimicked PF4 effects. Furthermore, increased mitochondrial mass elevated oxygen consumption, and enhanced ATP and ROS production, which, in turn, stimulated Th1 (T-bet) and Treg (FoxP3) transcription factor expression and corresponding CD4 T effector cell responses.
結論:
血小板は、PF4依存性およびAkt-PGC1α-TFAMシグナル伝達を介したミトコンドリア生合成を介して、Tem細胞のCD4 T細胞応答を増強する。したがって、PF4は血小板制御免疫応答の有望な介入ターゲットとなる可能性がある。
CONCLUSIONS: Platelets enhance CD4 T cell responses of Tem cells through PF4-dependent and Akt-PGC1α-TFAM signaling-mediated mitochondrial biogenesis. Hence, PF4 may be a promising intervention target of platelet-regulated immune responses.
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