適度なアルコール消費はS100β血管幹細胞を標的とし、傷害誘発性新内膜肥大症を減衰させる

Moderate Alcohol Consumption Targets S100β Vascular Stem Cells and Attenuates Injury-Induced Neointimal Hyperplasia.

• Weimin Liu
• Suzie Harman
• Mariana DiLuca
• Denise Burtenshaw
• Eoin Corcoran
• Paul A Cahill
• Eileen M Redmond

抄録

背景:

血管壁に存在する幹細胞は、有害な刺激に反応して分化し、血管疾患の発症に寄与すると考えられている。我々の目的は、中等度アルコール（EtOH）曝露がS100カルシウム結合タンパク質B陽性（S100β）の血管幹細胞の増殖と分化に及ぼす影響と、動脈硬化モデルマウスにおける病理学的血管リモデリングへの寄与を明らかにすることであった。

BACKGROUND: Stem cells present in the vessel wall may be triggered in response to injurious stimuli to undergo differentiation and contribute to vascular disease development. Our aim was to determine the effect of moderate alcohol (EtOH) exposure on the expansion and differentiation of S100 calcium-binding protein B positive (S100β ) resident vascular stem cells and their contribution to pathologic vessel remodeling in a mouse model of arteriosclerosis.

方法と結果:

S100β-eGFP/Cre/ERT2-dTomatoトランスジェニックマウスの雄および雌のS100β-eGFP/Cre/ERT2-dTomatoトランスジェニックマウスを、左総頸動脈結紮後14日間、毎日EtOHを経口投与（ピークBAC：15mMまたは0.07%）した後、S100β細胞の系統解析を行った。頸動脈（結紮または偽手術）を採取し、形態学的分析およびFFPE頸動脈断面における蛍光タグ付きS100 β細胞の共焦点評価を行った。ライゲーション誘発性頸動脈リモデリングは、雌よりも雄の方がより強固であった。EtOH投与マウスでは、コントロールに比べて前頭肥厚が少なく、新内膜形成が著しく減少したが、雌に比べて雄では抑制効果が顕著であった。ライゲーション後の血管では、主に新内膜コンパートメントでS100β標識細胞が有意に拡大していた。EtOH処理により頸動脈断面におけるS100β細胞の割合が減少し、リモデリングが減衰した。インビトロでは、EtOHは分離されたマウスS100β血管幹細胞のソニックヘッジホッグ刺激による筋原性分化（カルポニンとミオシン重鎖発現の減少によって証明される）を減衰させた。

METHODS AND RESULTS: Lineage tracing analysis of S100β cells was performed in male and female S100β-eGFP/Cre/ERT2-dTomato transgenic mice treated daily with or without EtOH by oral gavage (peak BAC: 15mM or 0.07%) following left common carotid artery ligation for 14 days. Carotid arteries (ligated or sham-operated) were harvested for morphological analysis and confocal assessment of fluorescent-tagged S100 β cells in FFPE carotid cross sections. Ligation-induced carotid remodeling was more robust in males than in females. EtOH-gavaged mice had less adventitial thickening and markedly reduced neo-intimal formation compared to controls, with a more pronounced inhibitory effect in males compared to females. There was significant expansion of S100β marked cells in vessels post-ligation, primarily in the neo-intimal compartment. EtOH treatment reduced the fraction of S100β cells in carotid cross-sections, concomitant with attenuated remodeling. In vitro, EtOH attenuated Sonic Hedgehog-stimulated myogenic differentiation (as evidenced by reduced calponin and myosin heavy chain expression) of isolated murine S100β vascular stem cells.

結論:

これらのデータは、血管内に常駐するS100β幹細胞がアルコールの新たな標的集団であることを示しており、成人動脈、特に男性におけるこれらの前駆細胞の制御が、中等度のアルコール摂取による抗荒れ性効果に寄与する重要なメカニズムである可能性を示唆している。

CONCLUSIONS: These data highlight resident vascular S100β stem cells as a novel target population for alcohol, and suggest that regulation of these progenitors in adult arteries, particularly in males, may be an important mechanism contributing to the anti-atherogenic effects of moderate alcohol consumption.

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