全ゲノムシークエンシングにより、軽度の脆性角膜症候群を持つ 2 人の兄弟における新規の複合ヘテロ接合体 ZNF469 変異が同定された

Whole-Exome Sequencing Identifies Novel Compound Heterozygous ZNF469 Mutations in Two Siblings with Mild Brittle Cornea Syndrome.

• Tim Rolvien
• Uwe Kornak
• Stephan J Linke
• Michael Amling
• Ralf Oheim

抄録

骨形成不全症（ＯＩ）やエーラーズ・ダンロス症候群（ＥＤＳ）を含む結合組織疾患は，臨床的にも遺伝的にも高度な異質性を示す．我々は、青色強膜、関節可動性低下、難聴を有する2人の姉妹を報告している。全ゲノム配列解析の結果、フレームシフトに起因する2つの複合ヘテロ接合性ZNF469機能喪失変異が同定された。これらの所見は脆性角膜症候群（BCS）の存在を示唆するものであるため、眼球光学干渉断層撮影（OCT）とパキメトリー検査を行ったところ、角膜厚の中等度の減少が認められた。外傷性骨折はそれぞれ1例のみであったが、詳細な骨格評価を行ったところ、骨量や微細構造の減少に特異的なパターンは見られず、骨のターンオーバーマーカーも正常であった。以上のことから、我々の所見は、脆弱性角膜症候群の軽度の形態であり、骨粗鬆症の骨格外の特徴と適合する表現型を持ち、EDSとも適合することを示唆している。

Connective tissue diseases, including osteogenesis imperfecta (OI) and Ehlers-Danlos syndrome (EDS), exhibit a high degree of clinical and genetic heterogeneity. We report two sisters with blue sclerae, joint hypermobility and hearing loss. Whole-exome sequencing identified two compound heterozygous ZNF469 loss-of-function mutations due to a frameshift. Since these findings indicate the presence of brittle cornea syndrome (BCS), we performed ocular optical coherence tomography (OCT) and pachymetry, which revealed a moderate decrease in corneal thickness. While only one traumatic fracture was observed in each of the patients, a detailed skeletal assessment indicated no specific patterns of bone mass and microstructure reduction as well as normal bone turnover markers. Taken together, our findings point to a mild form of brittle cornea syndrome with a phenotype compatible with the extraskeletal features of OI but also with EDS.