フロセミド排泄ストレス試験は、敗血症後のマウスの死亡率を予測し、バソプレシン投与時のフロセミド排泄ストレス試験を上回る

A Furosemide Excretion Stress Test Predicts Mortality in Mice After Sepsis and Outperforms the Furosemide Stress Test During Vasopressin Administration.

• Jonathan M Street
• Tiffany R Bellomo
• Erik H Koritzinsky
• Hiroshi Kojima
• Peter S T Yuen
• Robert A Star

抄録

目的:

フロセミド排泄ストレス試験は、フロセミドチャレンジ後の尿量を測定します。フロセミドストレステストは、腎臓病への進行を敏感かつ特異的に予測することが実証されています。世界的なアウトカムの改善ガイドラインでは、ICUでの急性腎障害ステージIIIと定義されています。フロセミドはネフロン内腔に積極的に排泄され、ナトリウム-カリウム-塩化物共輸送体を阻害して利尿を引き起こす。我々は、フロセミドの排泄は利尿よりも尿細管の健康状態をより直接的に測定するものであると仮説を立てた。

Objectives: The furosemide stress test measures the volume of urine produced after a furosemide challenge. Furosemide stress test has previously demonstrated sensitive and specific prediction of progression to Kidney Disease: Improving Global Outcomes guideline defined acute kidney injury stage III in the ICU. Furosemide is actively excreted into the nephron lumen where it inhibits the sodium-potassium-chloride cotransporter, causing diuresis. We hypothesize that furosemide excretion is a more direct measure of tubule health than diuresis.

デザイン:

この仮説を検証するために、敗血症性急性腎障害のマウスモデルを用いたフロセミド排泄ストレス試験を開発した。

Design: We developed a furosemide excretion stress test to evaluate this hypothesis in a murine model of septic-acute kidney injury.

試験条件:

基礎科学実験室。

Setting: Basic science laboratory.

被験者:

8週齢CD-1マウスの雄および雌。

Subjects: Male and female 8-week old CD-1 mice.

介入:

雌雄のマウスを用いて、排膿誘発試験を行った。フロセミドストレス試験／フロセミド排泄ストレス試験は、１ｍｇ／ｋｇのフロセミドボーラスを投与して盲腸結紮・穿刺の４２時間後に開始し、１２時間尿を採取した。次いで、マウスを安楽死させるか、または、経肛門結紮および穿刺の７日後までモニターした。別のコホートでは、マウスを、尿量を減少させるバソプレシンで処置した。フロセミド濃度を高速液体クロマトグラフィーにより決定した。

Interventions: Sepsis was induced by cecal ligation and puncture in male and female mice. Furosemide stress test/furosemide excretion stress test started 42 hours post-cecal ligation and puncture with a 1 mg/kg furosemide bolus and urine was collected for 12 hours. The mice were then euthanized or monitored until 7 days post-cecal ligation and puncture. In another cohort, mice were treated with vasopressin, which decreases urine volume. Furosemide concentration was determined by high performance liquid chromatography.

測定結果と主な結果:

12時間採取時の尿産生量は0.08～2.62mLであった。尿産生量（フロセミドストレス試験）とフロセミド排泄量（フロセミド排泄ストレス試験）の両方が死亡率（受信機動作特性曲線下面積＝0.925と0.916）と死亡時間（＝0.26と0.74）を予測した。雄マウスと雌マウスは一貫した結果を示した。バソプレシン投与後、フロセミドストレステスト特異度は33％（＝0.016）に低下したが、フロセミド排泄ストレステスト特異度は維持された。

Measurements and Main Results: Urine production during the 12-hour collection varied from 0.08 to 2.62 mL. Both urine production (furosemide stress test) and furosemide excretion (furosemide excretion stress test) predicted mortality (area under the receiver operating characteristic curve = 0.925 and 0.916) and time of death ( = 0.26 and 0.74). Male and female mice demonstrated consistent results. Following vasopressin treatment, furosemide stress test specificity fell to 33% ( = 0.016) but furosemide excretion stress test specificity was maintained.

結論:

フロセミドストレス試験とフロセミド排泄ストレス試験は死亡率の予測において同様の成績を示したが，フロセミド排泄ストレス試験は死亡までの時間の予測において優れており，マウスの敗血症モデルにおいてバソプレッシン治療に挑戦した場合にもその成績を維持した．

Conclusions: The furosemide stress test and furosemide excretion stress test performed similarly in predicting mortality; however, furosemide excretion stress test was superior in predicting time to death and maintained performance when challenged with vasopressin treatment in a mouse sepsis model.