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アルツハイマー病による進行性認知症症候群：55例の解説と他の表現型との比較
Progressive dysexecutive syndrome due to Alzheimer's disease: a description of 55 cases and comparison to other phenotypes.
PMID: 32671341 PMCID: PMC7325839. DOI: 10.1093/braincomms/fcaa068.
抄録
中心的な執行機能の機能障害が優勢であり、発症年齢が比較的若く、アルツハイマー病の病態を示すバイオマーカーが陽性であることを特徴とする進行性認知症症候群を呈した患者群を報告した。アルツハイマー病の非典型的な前頭前野型、遂行機能障害/行動障害型、早期発症型の変異がこれまでに報告されているが、進行性遂行機能障害症候群の診断基準は存在しない。今回のレトロスペクティブレビューでは、F-フルオロデオキシグルコース陽電子放射断層撮影法とアルツハイマー病のバイオマーカーを用いて、臨床的に定義された進行性dyssexecutive syndromeと診断された55名の参加者について報告した。参加者の62％は女性で平均15.2歳の教育を受けていた。症状の発症年齢は53.8歳、診断時の平均年齢は57.2歳であった。参加者と情報提供者は、初期の認知症状を一般的に「記憶の問題」と呼んでいたが、さらに調べると、ワーキングメモリ、認知柔軟性、認知抑制制御などの中核的な実行機能に問題があると説明していた。神経心理学的検査では、多領域の認知機能障害が明らかであり、最も一貫して実行機能障害が影響を受けていた。ワーキングメモリネットワークと重なる前頭前野と頭頂部では、ポジトロン断層撮影でメタボリズムの低下が認められた。常染色体優性遺伝子の遺伝子検査では8人全員が陰性で、14/26人に少なくとも1つのε対立遺伝子が認められた。脳波は14/17例で異常であり、13例ではびまん性緩徐化が認められた。さらに、CSFや神経画像バイオマーカーはアルツハイマー病の病態と一致していたが、CSFのp-tauは24％の症例で正常であった。エグゼクティブ優勢な参加者の15人が研究神経イメージングプロトコルに登録し、アルツハイマー病の無感覚（=110）、視覚（=18）、言語（=7）優勢な臨床表現型と比較した。その結果、内側側頭葉（対無気力表現型）、後頭葉（対視覚表現型）、左側頭葉（対言語表現型）の相対的な余裕をもって実行機能を支える前頭頂部脳領域の代謝低下の一貫したパターンが明らかになった。我々は、この進行性の性機能不全症候群は、行動様式から区別された別個の臨床表現型として認識されるべきであり、さらなる研究なしには前頭葉や特定の解剖学的基質に特異的に結びつけられるべきではないことを提案している。この臨床症状はアルツハイマー病によるものである可能性があるが、どのような単一の病因にも特異的ではないと考えられる。診断基準は、この理解されていない臨床症状の追加研究を促進するために提案されている。
We report a group of patients presenting with a progressive dementia syndrome characterized by predominant dysfunction in core executive functions, relatively young age of onset and positive biomarkers for Alzheimer's pathophysiology. Atypical frontal, dysexecutive/behavioural variants and early-onset variants of Alzheimer's disease have been previously reported, but no diagnostic criteria exist for a progressive dysexecutive syndrome. In this retrospective review, we report on 55 participants diagnosed with a clinically defined progressive dysexecutive syndrome with F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography and Alzheimer's disease biomarkers available. Sixty-two per cent of participants were female with a mean of 15.2 years of education. The mean age of reported symptom onset was 53.8 years while the mean age at diagnosis was 57.2 years. Participants and informants commonly referred to initial cognitive symptoms as 'memory problems' but upon further inquiry described problems with core executive functions of working memory, cognitive flexibility and cognitive inhibitory control. Multi-domain cognitive impairment was evident in neuropsychological testing with executive dysfunction most consistently affected. The frontal and parietal regions which overlap with working memory networks consistently demonstrated hypometabolism on positron emission tomography. Genetic testing for autosomal dominant genes was negative in all eight participants tested and at least one ε allele was present in 14/26 participants tested. EEG was abnormal in 14/17 cases with 13 described as diffuse slowing. Furthermore, CSF or neuroimaging biomarkers were consistent with Alzheimer's disease pathophysiology, although CSF p-tau was normal in 24% of cases. Fifteen of the executive predominate participants enrolled in research neuroimaging protocols and were compared to amnestic ( = 110), visual ( = 18) and language ( = 7) predominate clinical phenotypes of Alzheimer's disease. This revealed a consistent pattern of hypometabolism in parieto-frontal brain regions supporting executive functions with relative sparing of the medial temporal lobe (versus amnestic phenotype), occipital (versus visual phenotype) and left temporal (versus language phenotype). We propose that this progressive dysexecutive syndrome should be recognized as a distinct clinical phenotype disambiguated from behavioural presentations and not linked specifically to the frontal lobe or a particular anatomic substrate without further study. This clinical presentation can be due to Alzheimer's disease but is likely not specific for any single aetiology. Diagnostic criteria are proposed to facilitate additional research into this understudied clinical presentation.
© The Author(s) (2020). Published by Oxford University Press on behalf of the Guarantors of Brain.